Een fase II RCT-onderzoek naar Betaine versus Placebo voor Serologisch Gediagnosticeerde Metabole Dysfunctie-geassocieerde Steatohepatitis (MASH)

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname.

1. Poliklinische patiënt
2. Ontvangen van gezondheidszorg op een klinische locatie die deelneemt aan deze studie.
3. Een klinische diagnose van metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte op basis van het hebben van 1 of meer componenten van het metabool syndroom.
4. ALT ≥50 U/L bij de meest recente meting en binnen 28 dagen vóór randomisatie
5. NIS2+ ≥0,6815 binnen 60 dagen vóór randomisatie
6. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief).
7. BMI ≥28.
8. MRI-PDFF ≥10%.
9. Deelnemers met diabetes type 2 moeten gedurende de 4 maanden vóór randomisatie stabiele doses medicatie gebruiken.
10. Vermogen om orale medicatie in te nemen en bereidheid om het studiemedicatieregime te volgen.
11. Vermelde bereidheid om alle studieprocedures te volgen, inclusief het terugbrengen van studiemedicatie bij elk klinisch bezoek, en beschikbaarheid voor de duur van de studie.
12. Overeenkomst om zich te houden aan uitgebreide leefstijlmodificatie (betreffende voeding, beweging en gedragsverandering) gedurende de hele studieduur.
13. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende minimaal 1 maand vóór screening en overeenkomst om een dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan de studie en gedurende een extra 4 weken na het einde van de toediening van studiemedicatie (d.w.z. na het bezoek in week 24).
14. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming.

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie.

1. Gebruik van door de FDA goedgekeurde medicijnen voor de behandeling van MASH in de afgelopen 6 maanden of verwacht gebruik van een door de FDA goedgekeurd medicijn voor MASH gedurende de komende 12 maanden.
2. Gebruik van een glucagon-like peptide-1 receptoragonist (GLP-1 RA) of GLP-1/GIP-receptoragonist in de afgelopen 6 maanden of verwacht gebruik gedurende de komende 12 maanden.
3. Gebruik van een medicijn dat is ontworpen om gewicht te verminderen in de afgelopen 6 maanden of verwacht gebruik in de komende 12 maanden.
4. Insuline ontvangen in de afgelopen 90 dagen of verwachting dat insuline nodig zal zijn in de komende 6 maanden.
5. Ongereguleerde diabetes gedefinieerd als HbA1c van 9,5% of hoger binnen 60 dagen vóór inschrijving.
6. Onstabiel lichaamsgewicht gedefinieerd als >5% zelfgerapporteerde (of gedocumenteerde) verandering in lichaamsgewicht in de periode van 90 dagen vóór screening.
7. Matig of zwaar alcoholgebruik meer dan 1 week/maand gedurende de 3 maanden vóór screening. Matig alcoholgebruik wordt gedefinieerd als meer dan 20 g/dag (>14 drankjes/week) bij vrouwen of meer dan 30 g/dag (>21 drankjes per week) bij mannen. Een drankje wordt gedefinieerd als 12 ons bier, 5 ons wijn of 1,5 ons sterke drank van 80 proof, of een gelijkwaardige hoeveelheid alcohol in andere alcoholische dranken.
8. Phosphatidylethanol (PEth)-test > 50 ug/L. (OPMERKING: PEth wordt uitgevoerd tijdens screening. Deelnemers met PEth >50 ug/L worden uitgesloten. Herhaalde testen van PEth bij deelnemers met een PEth >50 ug/L bij screening is niet toegestaan.)
9. Onvermogen om alcoholconsumptie betrouwbaar te kwantificeren op basis van het oordeel van de lokale studiearts.
10. Gebruik van corticosteroïden in een dosis gelijk aan of groter dan 10 mg/dag prednison, gedurende meer dan 5 dagen in de afgelopen 30 dagen.
11. Voortgezet gebruik van geneesmiddelen die historisch geassocieerd zijn met NAFLD (amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticosteroïden, tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses hoger dan die gebruikt voor hormoonvervanging, anabole steroïden, valproïnezuur en andere bekende hepatotoxines) gedurende meer dan 2 weken in de 6 maanden vóór randomisatie.

12. Levercirrose, gedefinieerd als een van de volgende:

    • FibroScan® leverstijfheid >18 kPa. Opmerking: Deelnemers met FibroScan® leverstijfheid tussen 18 en 20 kPa kunnen worden ingeschreven als ze een leverbiopsie hebben die geen cirrose aantoont, mits ze geen ander uitsluitingscriterium hebben.
    • MRE leverstijfheid >5,0 kPa
    • Eerdere leverbiopsie die cirrose aantoont
    • Geschiedenis van slokdarmvarices, ascites of hepatische encefalopathie

13. De volgende laboratoriumtesten tijdens screening (of op bloedtesten uitgevoerd binnen 60 dagen vóór randomisatie, als ze niet worden herhaald tijdens screening):

    • HDL >46 mg/dL voor een man of >58 mg/L voor een vrouw
    • AST of ALT >5 x ULN voor het klinisch laboratorium op de lokale studielocatie
    • Serumalbumine <3,5 g/dL
    • Direct bilirubine >0,6 mg/dL
    • Bloedplaatjesaantal minder dan 125.000 /mm3
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (bij een deelnemer die geen antistollingsmedicijnen gebruikt)

14. Bewijs van andere vormen van chronische leverziekte:

    • Hepatitis B zoals gedefinieerd door aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
    • Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) RNA of eerdere behandeling voor hepatitis C
    • Een diagnose van auto-immuun leverziekte zoals gedefinieerd door compatibele leverhistologie of ontvangst van behandeling voor vermoedelijke auto-immuun leverziekte.
    • Primaire biliaire cholangitis gediagnosticeerd door ten minste 2 van de volgende: Biochemisch bewijs van cholestase voornamelijk gebaseerd op alkalische fosfatase verhoging Anti-mitochondriale antilichamen (AMA) >25 Histologisch bewijs van niet-suppuratieve destructieve cholangitis en vernietiging van interlobulaire galwegen
15. Primaire scleroserende cholangitis
16. Bekende geschiedenis van de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsine leverziekte of hemochromatose. Elk ander type leverziekte dat momenteel actief is anders dan MASH, zoals geneesmiddel-geïnduceerde leverziekte, leverkanker of galwegobstructie.
17. Geschiedenis van biliaire omleiding of bewijs van huidige galwegobstructie.
18. Ziekenhuisopname gedurende meer dan 3 dagen in de afgelopen 60 dagen.
19. Bekende positieve test voor Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
20. Een van de volgende in het verleden: myocardinfarct, beroerte of classificatie van hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III of IV
21. Ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór randomisatie.
22. Huidige vermoedelijke kanker of een eerdere geschiedenis van kanker, anders dan basaalcelcarcinoom van de huid dat chirurgisch is verwijderd.
23. Actieve, ernstige medische ziekte met waarschijnlijke levensverwachting minder dan 5 jaar
24. Actief middelengebruik inclusief geïnhaleerde of geïnjecteerde drugs in het jaar vóór screening.
25. Vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft, van plan is zwanger te worden, of
26. in de vruchtbare leeftijd is en geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt.
27. Huidig gebruik van choline, betaine of S-adenosylmethionine supplementen, of weigering om af te zien van hun gebruik tijdens de studie.
28. Deelname aan een IND-studie in de 60 dagen vóór randomisatie
29. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving zou belemmeren of de voltooiing van de studie zou hinderen, inclusief onvermogen om behandelingscapsules in te slikken.
30. Falen of onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven.