Uno studio clinico di Fase II RCT con Betaina vs. Placebo per la Steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) diagnosticata sierologicamente

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento.

1. Pazienti ambulatoriali
2. Ricevere assistenza sanitaria in un sito clinico che partecipa a questo studio.
3. Diagnosi clinica di steatosi epatica associata a disfunzione metabolica basata sulla presenza di 1 o più componenti della sindrome metabolica.
4. ALT ≥50 U/L nella misurazione più recente e entro 28 giorni prima della randomizzazione
5. NIS2+ ≥0,6815 entro 60 giorni prima della randomizzazione
6. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
7. BMI≥28.
8. MRI PDFF ≥10%.
9. I partecipanti con diabete di tipo 2 devono assumere dosi stabili di farmaci per i 4 mesi precedenti la randomizzazione.
10. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità ad aderire al regime terapeutico dello studio.
11. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio, inclusa la restituzione dei farmaci dello studio ad ogni visita clinica, e disponibilità per la durata dello studio.
12. Accordo ad aderire a una modifica completa dello stile di vita (che coinvolge nutrizione, esercizio fisico e modifica del comportamento) per tutta la durata dello studio.
13. Per le donne in età fertile: uso di un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 1 mese prima dello screening e accordo di utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 4 settimane dopo la fine della somministrazione del farmaco dello studio (cioè dopo la visita dello studio della settimana 24).
14. Fornitura di un modulo di consenso informato firmato e datato.

Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio.

1. Uso di farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della MASH nei 6 mesi precedenti o previsto utilizzo di farmaci approvati dalla FDA per la MASH nei prossimi 12 mesi.
2. Uso di un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) o di un agonista del recettore GLP-1/GIP nei 6 mesi precedenti o previsto utilizzo nei prossimi 12 mesi.
3. Uso di un farmaco progettato per ridurre il peso nei 6 mesi precedenti o previsto utilizzo nei prossimi 12 mesi.
4. Ricezione di insulina negli ultimi 90 giorni o previsione di necessità di insulina nei prossimi 6 mesi.
5. Diabete non controllato definito come HbA1c del 9,5% o superiore entro 60 giorni prima dell'arruolamento.
6. Peso corporeo instabile definito come variazione >5% autodichiarata (o documentata) del peso corporeo nel periodo di 90 giorni prima dello screening.
7. Consumo moderato o elevato di alcol per più di 1 settimana/mese durante i 3 mesi precedenti lo screening. Il consumo moderato di alcol è definito come più di 20 g/giorno (>14 bevande/settimana) nelle donne o più di 30 g/giorno (>21 bevande/settimana) negli uomini. Una bevanda è definita come 12 once di birra, 5 once di vino o 1,5 once di superalcolici a 80 gradi, o la quantità equivalente di alcol in altre bevande alcoliche.
8. Test della fosfatidiletanolo (PEth) > 50 ug/L. (NOTA: Il PEth verrà eseguito allo screening. I partecipanti con PEth >50 ug/L saranno esclusi. Non è consentito ripetere il test del PEth nei partecipanti con un PEth >50 ug/L allo screening.)
9. Incapacità di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol in base al giudizio del medico dello studio locale.
10. Uso di corticosteroidi a una dose pari o superiore a 10 mg/giorno di prednisone, per più di 5 giorni nei 30 giorni precedenti.
11. Uso continuato di farmaci storicamente associati alla NAFLD (amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici, tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la terapia ormonale sostitutiva, steroidi anabolizzanti, acido valproico e altri epatotossici noti) per più di 2 settimane nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

12. Cirrosi epatica, definita come uno qualsiasi dei seguenti:

    • Rigidità epatica FibroScan® >18 kPa. Nota: I partecipanti con rigidità epatica FibroScan® tra 18 e 20 kPa possono essere arruolati se hanno una biopsia epatica che non dimostra cirrosi, purché non abbiano altri criteri di esclusione.
    • Rigidità epatica MRE >5,0 kPa
    • Precedente biopsia epatica che dimostra cirrosi
    • Storia di varici esofagee, ascite o encefalopatia epatica

13. I seguenti test di laboratorio durante lo screening (o su esami del sangue eseguiti entro 60 giorni prima della randomizzazione, se non ripetuti durante lo screening):

    • HDL >46 mg/dL per un uomo o >58 mg/L per una donna
    • AST o ALT >5 x ULN per il laboratorio clinico presso il sito dello studio locale
    • Albumina sierica <3,5 g/dL
    • Bilirubina diretta >0,6 mg/dL
    • Conta piastrinica inferiore a 125.000/mm3
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (in un partecipante che non assume farmaci anticoagulanti)

14. Evidenza di altre forme di malattia epatica cronica:

    • Epatite B definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
    • Epatite C definita dalla presenza dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) o precedente trattamento per l'epatite C
    • Diagnosi di malattia epatica autoimmune definita da istologia epatica compatibile o ricezione di trattamento per presunta malattia epatica autoimmune.
    • Colangite biliare primitiva diagnosticata da almeno 2 dei seguenti: Evidenza biochimica di colestasi basata principalmente sull'elevazione della fosfatasi alcalina Anticorpo anti-mitocondriale (AMA) >25 Evidenza istologica di colangite distruttiva non suppurativa e distruzione dei dotti biliari interlobulari
15. Colangite sclerosante primitiva
16. Storia nota di malattia di Wilson, malattia epatica da alfa-1-antitripsina o emocromatosi. Qualsiasi altro tipo di malattia epatica attualmente attiva diversa dalla MASH come malattia epatica indotta da farmaci, cancro al fegato o ostruzione dei dotti biliari.
17. Storia di deviazione biliare o evidenza di ostruzione biliare attuale.
18. Ricovero ospedaliero per più di 3 giorni nei 60 giorni precedenti.
19. Positività nota per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Uno qualsiasi dei seguenti nel passato: infarto miocardico, ictus o classificazione di insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) Classe II, III o IV
21. Ricovero per angina pectoris instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
22. Sospetto cancro attuale o precedente storia di cancro, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle rimosso chirurgicamente.
23. Malattia medica grave attiva con aspettativa di vita probabile inferiore a 5 anni
24. Abuso attivo di sostanze, inclusi farmaci inalati o iniettati, nell'anno precedente lo screening.
25. Donna incinta, che allatta o intende rimanere incinta, o è in
26. età fertile e non utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace.
27. Uso attuale di integratori di colina, betaina o S-adenosilmetionina, o rifiuto di astenersi dal loro uso durante lo studio.
28. Partecipazione a uno studio IND nei 60 giorni precedenti la randomizzazione
29. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, ostacolerebbe la conformità o impedirebbe il completamento dello studio, inclusa l'incapacità di deglutire le capsule del trattamento.
30. Mancato o impossibile ottenimento del consenso informato.