Fáze II randomizované kontrolované studie betainu versus placebo u sérologicky diagnostikované metabolicky asociované steatohepatitidy (MASH)

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k zařazení do studie.

1. Ambulantní pacient
2. Péče poskytovaná v klinickém zařízení, které se účastní této studie.
3. Klinická diagnóza metabolicky asociované steatózní jaterní choroby založená na přítomnosti 1 nebo více složek metabolického syndromu.
4. ALT ≥50 U/L při posledním měření a do 28 dnů před randomizací
5. NIS2+ ≥0,6815 do 60 dnů před randomizací
6. Věk 18 až 75 let (včetně).
7. BMI≥28.
8. MRI PDFF ≥10%.
9. Účastníci s diabetem 2. typu musí užívat stabilní dávky léků po dobu 4 měsíců před randomizací.
10. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat režim studijního léčiva.
11. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy, včetně vracení studijních léků při každé klinické návštěvě, a dostupnost po dobu trvání studie.
12. Souhlas s dodržováním komplexní změny životního stylu (zahrnující výživu, cvičení a změnu chování) po celou dobu studie.
13. U žen reprodukčního potenciálu: užívání vysoce účinné antikoncepce alespoň 1 měsíc před screeningem a souhlas s používáním takové metody během účasti ve studii a po dobu dalších 4 týdnů po ukončení podávání studijního léčiva (tj. po návštěvě v týdnu 24).
14. Poskytnutí podepsaného a datovaného informovaného souhlasu.

Jedinec, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z této studie vyloučen.

1. Užívání léků schválených FDA pro léčbu MASH v předchozích 6 měsících nebo předpokládané užívání léků schválených FDA pro MASH během následujících 12 měsíců.
2. Užívání agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) nebo agonistů receptoru GLP-1/GIP v předchozích 6 měsících nebo předpokládané užívání během následujících 12 měsíců.
3. Užívání léků určených ke snížení hmotnosti v předchozích 6 měsících nebo předpokládané užívání v následujících 12 měsících.
4. Podání inzulinu v posledních 90 dnech nebo předpoklad potřeby inzulinu v následujících 6 měsících.
5. Nekontrolovaný diabetes definovaný jako HbA1c 9,5 % nebo vyšší do 60 dnů před zařazením.
6. Nestabilní tělesná hmotnost definovaná jako >5% změna tělesné hmotnosti hlášená samotným účastníkem (nebo dokumentovaná) v období 90 dnů před screeningem.
7. Střední nebo vysoká konzumace alkoholu více než 1 týden/měsíc během 3 měsíců před screeningem. Střední konzumace alkoholu je definována jako více než 20 g/den (>14 nápojů/týden) u žen nebo více než 30 g/den (>21 nápojů týdně) u mužů. Nápoj je definován jako 12 uncí piva, 5 uncí vína nebo 1,5 unce lihoviny s 40% obj. alkoholu, nebo ekvivalentní množství alkoholu v jiných alkoholických nápojích.
8. Test fosfatidylethanolu (PEth) > 50 µg/L. (POZNÁMKA: PEth bude proveden při screeningu. Účastníci s PEth >50 µg/L budou vyloučeni. Opakované testování PEth u účastníků s PEth >50 µg/L při screeningu není povoleno.)
9. Neschopnost spolehlivě kvantifikovat konzumaci alkoholu na základě posouzení místního studijního lékaře.
10. Užívání kortikosteroidů v dávce rovné nebo vyšší než 10 mg/den prednizonu po dobu více než 5 dnů v předchozích 30 dnech.
11. Pokračující užívání léků historicky spojovaných s NAFLD (amiodaron, methotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než ty používané pro hormonální substituční terapii, anabolické steroidy, kyselina valproová a další známé hepatotoxiny) po dobu více než 2 týdnů v 6 měsících před randomizací.

12. Cirhóza jater, definovaná jako kterákoli z následujících možností:

    • FibroScan® tuhost jater >18 kPa. Poznámka: Účastníci s FibroScan® tuhostí jater mezi 18 a 20 kPa mohou být zařazeni, pokud mají jaterní biopsii, která neprokazuje cirhózu, za předpokladu, že nemají jiné vylučovací kritérium.
    • MRE tuhost jater >5,0 kPa
    • Předchozí jaterní biopsie prokazující cirhózu
    • Anamnéza jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie

13. Následující laboratorní testy během screeningu (nebo na krevních testech provedených do 60 dnů před randomizací, pokud nejsou opakovány během screeningu):

    • HDL >46 mg/dL pro muže nebo >58 mg/L pro ženu
    • AST nebo ALT >5 x ULN pro klinickou laboratoř na místním studijním pracovišti
    • Sérový albumin <3,5 g/dL
    • Přímý bilirubin >0,6 mg/dL
    • Počet trombocytů méně než 125 000 /mm3
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (u účastníka neužívajícího antikoagulační léky)

14. Důkaz jiných forem chronického jaterního onemocnění:

    • Hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg)
    • Hepatitida C definovaná přítomností RNA viru hepatitidy C (HCV) nebo předchozí léčbou hepatitidy C
    • Diagnóza autoimunitního jaterního onemocnění definovaná kompatibilní jaterní histologií nebo léčbou pro předpokládané autoimunitní jaterní onemocnění.
    • Primární biliární cholangitida diagnostikována alespoň 2 z následujících: Biochemický důkaz cholestázy založený hlavně na zvýšení alkalické fosfatázy, Anti-mitochondriální protilátky (AMA) >25, Histologický důkaz nesupurativní destruktivní cholangitidy a destrukce interlobulárních žlučovodů
15. Primární sklerotizující cholangitida
16. Známá anamnéza Wilsonovy choroby, alfa-1-antitrypsinového jaterního onemocnění nebo hemochromatózy. Jakýkoli jiný typ jaterního onemocnění, které je aktuálně aktivní kromě MASH, jako je onemocnění jater vyvolané léky, rakovina jater nebo obstrukce žlučových cest.
17. Anamnéza biliární diverze nebo důkaz současné obstrukce žlučových cest.
18. Hospitalizace po dobu více než 3 dnů během předchozích 60 dnů.
19. Známá pozitivita na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
20. Kterákoli z následujících v minulosti: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo klasifikace srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II, III nebo IV
21. Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo přechodnou ischemickou ataku do 6 měsíců před randomizací.
22. Aktuální podezření na rakovinu nebo předchozí anamnéza rakoviny, kromě bazocelulárního karcinomu kůže, který byl chirurgicky odstraněn.
23. Aktivní závažné lékařské onemocnění s pravděpodobnou délkou života kratší než 5 let
24. Aktivní zneužívání návykových látek včetně inhalačních nebo injekčních drog v roce před screeningem.
25. Žena, která je těhotná, kojí nebo má v úmyslu otěhotnět, nebo je
26. reprodukčního potenciálu a nepoužívá vysoce účinnou antikoncepční metodu.
27. Aktuální užívání doplňků cholinu, betainu nebo S-adenosylmethioninu, nebo odmítnutí zdržet se jejich užívání během studie.
28. Účast ve studii IND do 60 dnů před randomizací
29. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru vyšetřovatele bránil dodržování nebo dokončení studie, včetně neschopnosti polykat léčebné kapsle.
30. Selhání nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas.