Eine Phase-II-RCT-Studie von Betain vs. Placebo für serologisch diagnostizierte stoffwechselassoziierten Steatohepatitis (MASH)

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Teilnahme geeignet zu sein.

1. Ambulante Behandlung
2. Erhalt von Gesundheitsversorgung an einer klinischen Einrichtung, die an dieser Studie teilnimmt.
3. Eine klinische Diagnose von stoffwechselassozierter steatotischer Lebererkrankung basierend auf dem Vorliegen von 1 oder mehr Komponenten des metabolischen Syndroms.
4. ALT ≥50 U/L bei der jüngsten Messung und innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
5. NIS2+ ≥0,6815 innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung
6. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
7. BMI ≥28.
8. MRI-PDFF ≥10%.
9. Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes müssen in den 4 Monaten vor der Randomisierung stabile Medikamentendosen erhalten haben.
10. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, und Bereitschaft, das Studienmedikamentenregime einzuhalten.
11. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Rückgabe von Studienmedikamenten bei jedem Klinikbesuch, und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie.
12. Zustimmung, während der gesamten Studiendauer umfassende Lebensstiländerungen (Ernährung, Bewegung und Verhaltensänderung) einzuhalten.
13. Für Frauen mit Fortpflanzungspotential: Verwendung hochwirksamer Kontrazeptiva mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Verwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 4 Wochen nach Ende der Studienmedikamentengabe (d.h. nach dem Studienbesuch in Woche 24).
14. Vorlage eines unterzeichneten und datierten Einverständniserklärungsformulars.

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

1. Verwendung von FDA-zugelassenen Medikamenten zur Behandlung von MASH innerhalb der letzten 6 Monate oder erwartete Verwendung eines FDA-zugelassenen Medikaments für MASH in den nächsten 12 Monaten.
2. Verwendung eines Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) oder GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten in den letzten 6 Monaten oder erwartete Verwendung in den nächsten 12 Monaten.
3. Verwendung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion innerhalb der letzten 6 Monate oder erwartete Verwendung in den nächsten 12 Monaten.
4. Insulin in den letzten 90 Tagen erhalten oder erwarteter Insulinbedarf in den nächsten 6 Monaten.
5. Unkontrollierter Diabetes, definiert als HbA1c von 9,5 % oder höher innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung.
6. Instabiles Körpergewicht, definiert als >5 % selbstberichtete (oder dokumentierte) Veränderung des Körpergewichts in den 90 Tagen vor dem Screening.
7. Mäßiger oder starker Alkoholkonsum mehr als 1 Woche/Monat während der 3 Monate vor dem Screening. Mäßiger Alkoholkonsum ist definiert als mehr als 20 g/Tag (>14 Getränke/Woche) bei Frauen oder mehr als 30 g/Tag (>21 Getränke/Woche) bei Männern. Ein Getränk ist definiert als 12 Unzen Bier, 5 Unzen Wein oder 1,5 Unzen 80-prozentiger Spirituosen oder die entsprechende Alkoholmenge in anderen alkoholischen Getränken.
8. Phosphatidylethanol (PEth)-Test > 50 µg/L. (HINWEIS: PEth wird beim Screening durchgeführt. Teilnehmer mit PEth >50 µg/L werden ausgeschlossen. Wiederholungstests von PEth bei Teilnehmern mit PEth >50 µg/L beim Screening sind nicht zulässig.)
9. Unfähigkeit, den Alkoholkonsum zuverlässig zu quantifizieren, basierend auf dem Urteil des lokalen Studienarztes.
10. Verwendung von Kortikosteroiden in einer Dosis von ≥10 mg/Tag Prednison für mehr als 5 Tage innerhalb der letzten 30 Tage.
11. Fortgesetzte Verwendung von Medikamenten, die historisch mit NAFLD assoziiert sind (Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, Tetrazykline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen höher als für die Hormonersatztherapie, anabole Steroide, Valproinsäure und andere bekannte Hepatotoxine) für mehr als 2 Wochen in den 6 Monaten vor der Randomisierung.

12. Leberzirrhose, definiert als eines der Folgenden:

    • FibroScan®-Lebersteifigkeit >18 kPa. Hinweis: Teilnehmer mit FibroScan®-Lebersteifigkeit zwischen 18 und 20 kPa können eingeschlossen werden, wenn sie eine Leberbiopsie haben, die keine Zirrhose zeigt, sofern sie kein anderes Ausschlusskriterium erfüllen.
    • MRE-Lebersteifigkeit >5,0 kPa
    • Frühere Leberbiopsie mit Nachweis von Zirrhose
    • Anamnese von Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie

13. Folgende Laborwerte während des Screenings (oder bei Blutuntersuchungen innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung, wenn sie nicht während des Screenings wiederholt werden):

    • HDL >46 mg/dL für einen Mann oder >58 mg/L für eine Frau
    • AST oder ALT >5-facher oberer Normwert (ULN) für das klinische Labor am lokalen Studienort
    • Serumalbumin <3,5 g/dL
    • Direktes Bilirubin >0,6 mg/dL
    • Thrombozytenzahl unter 125.000 /mm³
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (bei einem Teilnehmer, der keine Antikoagulanzien erhält)

14. Nachweis anderer Formen chronischer Lebererkrankungen:

    • Hepatitis B, definiert durch Vorliegen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
    • Hepatitis C, definiert durch Vorliegen von Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA oder frühere Behandlung von Hepatitis C
    • Diagnose einer Autoimmunlebererkrankung, definiert durch kompatible Leberhistologie oder Behandlung bei vermuteter Autoimmunlebererkrankung.
    • Primär biliäre Cholangitis, diagnostiziert durch mindestens 2 der Folgenden: Biochemischer Nachweis von Cholestase hauptsächlich basierend auf alkalischer Phosphatase-Erhöhung, Anti-Mitochondrien-Antikörper (AMA) >25, Histologischer Nachweis von nicht-suppurativer destruktiver Cholangitis und Zerstörung von interlobulären Gallengängen
15. Primär sklerosierende Cholangitis
16. Bekannte Anamnese von Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Lebererkrankung oder Hämochromatose. Jede andere Art von Lebererkrankung, die derzeit aktiv ist, außer MASH, wie arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, Leberkrebs oder Gallengangsobstruktion.
17. Anamnese von Gallenableitung oder Nachweis einer aktuellen Gallengangsobstruktion.
18. Krankenhausaufenthalt von mehr als 3 Tagen in den letzten 60 Tagen.
19. Bekannte Positivität für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion.
20. Eines der Folgenden in der Vergangenheit: Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Klassifizierung von Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III oder IV
21. Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
22. Derzeit vermuteter Krebs oder frühere Krebserkrankung, außer Basalzellkarzinom der Haut, das chirurgisch entfernt wurde.
23. Aktive, schwere medizinische Erkrankung mit wahrscheinlicher Lebenserwartung von weniger als 5 Jahren
24. Aktiver Substanzmissbrauch einschließlich inhalativer oder injizierbarer Drogen im Jahr vor dem Screening.
25. Frau, die schwanger ist, stillt oder beabsichtigt, schwanger zu werden, oder fortpflanzungsfähig ist und keine hochwirksame Kontrazeptivmethode verwendet.
26. Aktuelle Verwendung von Cholin-, Betain- oder S-Adenosylmethionin-Ergänzungen oder Weigerung, auf deren Verwendung während der Studie zu verzichten.
27. Teilnahme an einer IND-Studie in den 60 Tagen vor der Randomisierung
28. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Compliance behindern oder den Studienabschluss erschweren würde, einschließlich Unfähigkeit, Behandlungskapseln zu schlucken.
29. Versagen oder Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu geben.