Badanie fazy II RCT betainy vs. placebo w przypadku serologicznie zdiagnozowanej metabolicznie powiązanej stłuszczeniowej choroby wątroby (MASH)

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać zakwalifikowani do badania.

1. Leczenie ambulatoryjne
2. Otrzymywanie opieki zdrowotnej w ośrodku klinicznym uczestniczącym w tym badaniu.
3. Rozpoznanie kliniczne stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną oparte na posiadaniu 1 lub więcej składników zespołu metabolicznego.
4. ALT ≥50 U/L w ostatnim pomiarze i w ciągu 28 dni przed randomizacją
5. NIS2+ ≥0,6815 w ciągu 60 dni przed randomizacją
6. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie).
7. BMI ≥28.
8. MRI PDFF ≥10%.
9. Uczestnicy z cukrzycą typu 2 muszą otrzymywać stabilne dawki leków przez 4 miesiące przed randomizacją.
10. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i gotowość do przestrzegania schematu leczenia badanego lekiem.
11. Zadeklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania, w tym zwrotu leków badawczych podczas każdej wizyty klinicznej oraz dostępności przez czas trwania badania.
12. Zgoda na przestrzeganie kompleksowej modyfikacji stylu życia (obejmującej odżywianie, ćwiczenia i modyfikację zachowań) przez cały okres badania.
13. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym oraz zgoda na stosowanie takiej metody podczas udziału w badaniu i przez dodatkowe 4 tygodnie po zakończeniu podawania badanego leku (tj. po wizycie w 24. tygodniu).
14. Przedstawienie podpisanego i datowanego formularza świadomej zgody.

Osoba spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu.

1. Stosowanie leków zatwierdzonych przez FDA do leczenia MASH w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub planowane stosowanie leków zatwierdzonych przez FDA do leczenia MASH w ciągu następnych 12 miesięcy.
2. Stosowanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) lub agonistów receptora GLP-1/GIP w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub planowane stosowanie w ciągu następnych 12 miesięcy.
3. Stosowanie leków mających na celu redukcję masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub planowane stosowanie w ciągu następnych 12 miesięcy.
4. Otrzymywanie insuliny w ciągu ostatnich 90 dni lub przewidywana potrzeba stosowania insuliny w ciągu następnych 6 miesięcy.
5. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c ≥9,5% w ciągu 60 dni przed rekrutacją.
6. Niestabilna masa ciała zdefiniowana jako >5% zgłaszanej (lub udokumentowanej) zmiany masy ciała w okresie 90 dni przed badaniem przesiewowym.
7. Umiarkowane lub duże spożycie alkoholu częściej niż 1 tydzień/miesiąc w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Umiarkowane spożycie alkoholu definiuje się jako więcej niż 20 g/dzień (>14 drinków/tydzień) u kobiet lub więcej niż 30 g/dzień (>21 drinków tygodniowo) u mężczyzn. Drink definiuje się jako 12 uncji piwa, 5 uncji wina lub 1,5 uncji spirytusu 80-proof, lub równoważną ilość alkoholu w innych napojach alkoholowych.
8. Test fosfatydyloetanolu (PEth) > 50 µg/L. (UWAGA: PEth zostanie wykonany podczas badania przesiewowego. Uczestnicy z PEth >50 µg/L zostaną wykluczeni. Powtórne testowanie PEth u uczestników z PEth >50 µg/L podczas badania przesiewowego nie jest dozwolone.)
9. Niezdolność do wiarygodnego określenia spożycia alkoholu w ocenie lokalnego lekarza prowadzącego badanie.
10. Stosowanie kortykosteroidów w dawce równej lub większej niż 10 mg/dzień prednizonu przez więcej niż 5 dni w ciągu ostatnich 30 dni.
11. Kontynuacja stosowania leków historycznie związanych z NAFLD (amiodaron, metotreksat, glikokortykosteroidy systemowe, tetracykliny, tamoksyfen, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej, sterydy anaboliczne, kwas walproinowy i inne znane hepatotoksyny) przez więcej niż 2 tygodnie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

12. Marskość wątroby, zdefiniowana jako którakolwiek z poniższych:

    • Sztywność wątroby FibroScan® >18 kPa. Uwaga: Uczestnicy ze sztywnością wątroby FibroScan® między 18 a 20 kPa mogą zostać włączeni, jeśli mają biopsję wątroby, która nie wykazuje marskości, pod warunkiem że nie spełniają innych kryteriów wykluczenia.
    • Sztywność wątroby MRE >5,0 kPa
    • Wcześniejsza biopsja wątroby wykazująca marskość
    • Wywiad żylaków przełyku, wodobrzusza lub encefalopatii wątrobowej

13. Następujące badania laboratoryjne podczas badania przesiewowego (lub na badaniach krwi wykonanych w ciągu 60 dni przed randomizacją, jeśli nie zostaną powtórzone podczas badania przesiewowego):

    • HDL >46 mg/dL dla mężczyzny lub >58 mg/L dla kobiety
    • AST lub ALT >5 x ULN dla laboratorium klinicznego w lokalnym ośrodku badawczym
    • Albumina surowicza <3,5 g/dL
    • Bilirubina bezpośrednia >0,6 mg/dL
    • Liczba płytek krwi mniejsza niż 125 000/mm³
    • eGFR < 40 mL/min
    • INR >1,2 (u uczestnika nieprzyjmującego leków przeciwzakrzepowych)

14. Dowody innych postaci przewlekłej choroby wątroby:

    • Wirusowe zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wcześniejsze leczenie zapalenia wątroby typu C
    • Rozpoznanie autoimmunologicznej choroby wątroby, zdefiniowanej przez zgodną histologię wątroby lub otrzymanie leczenia z powodu przypuszczalnej autoimmunologicznej choroby wątroby.
    • Pierwotna żółciowa cholangiopatia rozpoznana na podstawie co najmniej 2 z poniższych: Biochemiczne dowody cholestazy oparte głównie na podwyższeniu fosfatazy alkalicznej, Przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) >25, Histologiczne dowody nieropiejącego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych i zniszczenia międzyzrazikowych dróg żółciowych
15. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
16. Znany wywiad choroby Wilsona, choroby wątroby związanej z alfa-1-antytrypsyną lub hemochromatozy. Każdy inny typ aktywnej choroby wątroby innej niż MASH, takiej jak polekowe uszkodzenie wątroby, rak wątroby lub niedrożność dróg żółciowych.
17. Wywiad dotyczący drenażu żółci lub dowody obecnej niedrożności dróg żółciowych.
18. Hospitalizacja dłuższa niż 3 dni w ciągu ostatnich 60 dni.
19. Znana dodatnia reakcja na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
20. Którakolwiek z poniższych w przeszłości: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub klasyfikacja niewydolności serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) klasa II, III lub IV
21. Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
22. Obecne podejrzenie raka lub wcześniejszy wywiad raka, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, który został chirurgicznie usunięty.
23. Aktywna, poważna choroba medyczna z przewidywaną długością życia krótszą niż 5 lat
24. Aktywne nadużywanie substancji, w tym narkotyków wziewnych lub iniekcyjnych w roku poprzedzającym badanie przesiewowe.
25. Kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub planująca ciążę, lub będąca
26. w wieku rozrodczym i nie stosująca wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
27. Aktualne stosowanie suplementów choliny, betainy lub S-adenozylometioniny lub odmowa powstrzymania się od ich stosowania podczas badania.
28. Uczestnictwo w badaniu IND w ciągu 60 dni przed randomizacją
29. Jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza utrudniłby przestrzeganie lub ukończenie badania, w tym niemożność połknięcia kapsułek z leczeniem.
30. Niewykonanie lub niemożność wyrażenia świadomej zgody.