Um Ensaio Clínico Randomizado de Fase II de Betaina vs. Placebo para Esteato-Hepatite Metabólica (MASH) Diagnosticada Sorologicamente

Os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição.

1. Doente ambulatório
2. Receber cuidados de saúde num local clínico que participe neste ensaio.
3. Diagnóstico clínico de doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica com base na presença de 1 ou mais componentes da síndrome metabólica.
4. ALT ≥50 U/L na medição mais recente e dentro dos 28 dias anteriores à randomização
5. NIS2+ ≥0,6815 dentro dos 60 dias anteriores à randomização
6. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
7. IMC ≥28.
8. PDFF por RM ≥10%.
9. Os participantes com diabetes tipo 2 devem estar a receber doses estáveis de medicamentos nos 4 meses anteriores à randomização.
10. Capacidade de consumir medicação oral e disponibilidade para aderir ao regime de medicação do estudo.
11. Declaração de disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo, incluindo a devolução da medicação do estudo em cada visita clínica, e disponibilidade durante a duração do ensaio.
12. Acordo em aderir a modificações abrangentes do estilo de vida (envolvendo nutrição, exercício e modificação comportamental) durante toda a duração do estudo.
13. Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contraceção altamente eficaz durante pelo menos 1 mês antes do rastreio e acordo em utilizar tal método durante a participação no estudo e por mais 4 semanas após o fim da administração da medicação do estudo (ou seja, após a visita de estudo da Semana 24).
14. Fornecimento de um formulário de consentimento informado assinado e datado.

Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído de participar neste ensaio.

1. Uso de medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento de MASH nos 6 meses anteriores ou previsão de uso de medicamentos aprovados pela FDA para MASH durante os próximos 12 meses.
2. Uso de um agonista do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 RA) ou agonista do recetor GLP-1/GIP nos 6 meses anteriores ou uso previsto durante os próximos 12 meses.
3. Uso de um medicamento concebido para reduzir o peso nos 6 meses anteriores ou uso previsto nos próximos 12 meses.
4. Recebeu insulina nos últimos 90 dias ou previsão de necessidade de insulina nos próximos 6 meses.
5. Diabetes não controlado definido como HbA1c de 9,5% ou superior dentro dos 60 dias anteriores à inscrição.
6. Peso corporal instável definido como alteração >5% auto-reportada (ou documentada) no peso corporal no período dos 90 dias anteriores ao rastreio.
7. Consumo moderado ou elevado de álcool mais de 1 semana/mês durante os 3 meses anteriores ao rastreio. O consumo moderado de álcool é definido como mais de 20 g/dia (>14 bebidas/semana) em mulheres ou mais de 30 g/dia (>21 bebidas por semana) em homens. Uma bebida é definida como 12 onças de cerveja, 5 onças de vinho, ou 1,5 onças de destilados com 80 proof, ou a quantidade equivalente de álcool em outras bebidas alcoólicas.
8. Teste de fosfatidiletanol (PEth) > 50 ug/L. (NOTA: O PEth será realizado no rastreio. Os participantes com PEth >50 ug/L serão excluídos. Não é permitido repetir o teste de PEth em participantes com PEth >50 ug/L no rastreio.)
9. Incapacidade de quantificar de forma fiável o consumo de álcool com base no julgamento do médico investigador local.
10. Uso de corticosteroides numa dose igual ou superior a 10 mg/dia de prednisona, durante mais de 5 dias nos 30 dias anteriores.
11. Uso contínuo de fármacos historicamente associados à NAFLD (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrogénios em doses superiores às utilizadas para terapia de substituição hormonal, esteroides anabolizantes, ácido valpróico e outros hepatotoxinas conhecidas) durante mais de 2 semanas nos 6 meses anteriores à randomização.

12. Cirrose hepática, definida como qualquer um dos seguintes:

    • Rigidez hepática FibroScan® >18 kPa. Nota: Os participantes com rigidez hepática FibroScan® entre 18 e 20 kPa podem ser inscritos se tiverem uma biópsia hepática que não demonstre cirrose, desde que não tenham outro critério de exclusão.
    • Rigidez hepática por MRE >5,0 kPa
    • Biópsia hepática prévia demonstrando cirrose
    • História de varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática

13. Os seguintes testes laboratoriais durante o rastreio (ou em análises sanguíneas realizadas dentro dos 60 dias anteriores à randomização, se não forem repetidos durante o rastreio):

    • HDL >46 mg/dL para um homem ou >58 mg/L para uma mulher
    • AST ou ALT >5 x ULN para o laboratório clínico no local do estudo local
    • Albumina sérica <3,5 g/dL
    • Bilirrubina direta >0,6 mg/dL
    • Contagem de plaquetas inferior a 125.000 /mm3
    • TFGe < 40 mL/min
    • INR >1,2 (num participante que não esteja a receber medicamentos anticoagulantes)

14. Evidência de outras formas de doença hepática crónica:

    • Hepatite B definida pela presença de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg)
    • Hepatite C definida pela presença de ARN do vírus da hepatite C (HCV) ou tratamento prévio para hepatite C
    • Diagnóstico de doença hepática autoimune definido por histologia hepática compatível ou receção de tratamento para doença hepática autoimune presumida.
    • Colangite biliar primária diagnosticada por pelo menos 2 dos seguintes: Evidência bioquímica de colestase baseada principalmente na elevação da fosfatase alcalina Anticorpo antimitocondrial (AMA) >25 Evidência histológica de colangite destrutiva não supurativa e destruição dos ductos biliares interlobulares
15. Colangite esclerosante primária
16. História conhecida de doença de Wilson, doença hepática por alfa-1-antitripsina ou hemocromatose. Qualquer outro tipo de doença hepática atualmente ativa além da MASH, como doença hepática induzida por fármacos, cancro do fígado ou obstrução do ducto biliar.
17. História de desvio biliar ou evidência de obstrução biliar atual.
18. Hospitalização por mais de 3 dias durante os 60 dias anteriores.
19. Positividade conhecida para infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).
20. Qualquer um dos seguintes no passado: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou classificação de insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
21. Hospitalização por angina de peito instável ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da randomização.
22. Cancro suspeito atual ou história prévia de cancro, exceto carcinoma basocelular da pele que foi removido cirurgicamente.
23. Doença médica grave ativa com expectativa de vida provável inferior a 5 anos
24. Abuso ativo de substâncias, incluindo drogas inaladas ou injetadas, no ano anterior ao rastreio.
25. Mulher que está grávida, a amamentar ou pretende engravidar, ou tem
26. potencial reprodutivo e não está a usar um método contracetivo altamente eficaz.
27. Uso atual de suplementos de colina, betaína ou S-adenosilmetionina, ou recusa em abster-se do seu uso durante o estudo.
28. Participação num ensaio IND nos 60 dias antes da randomização
29. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa impedir a conformidade ou dificultar a conclusão do estudo, incluindo incapacidade de engolir cápsulas de tratamento.
30. Falha ou incapacidade de dar consentimento informado.