pMMR/MSS高リスク局所進行結腸癌に対する化学療法およびPD-1阻害薬との併用を伴う節温存低線量放射線療法：前向き単群第II相試験 (MODIFI-L)

参加基準：

1. 自発的に書面によるインフォームド・コンセントに署名した者。
2. 登録時に年齢が18歳以上75歳以下であること。
3. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータススコアが0または1であること。
4. 余命が2年以上であること。
5. 組織学的に確認された結腸腺癌（扁平上皮または肉腫様成分を含まない）。
6. 腫瘍生検免疫組織化学（IHC）がpMMR（プロフィシエント・ミスマッチ修復）を示す、すなわちMSH1、MSH2、MSH6、PMS2の4つのタンパク質全ての発現が陽性であること。または遺伝子検査がMSS（マイクロサテライト安定）を示すこと。
7. AJCC第8版に基づき、画像検査（造影CTまたはMRI）により評価されたT4および/またはN+（ステージIIB-III）であること。
8. 登録前に、担当外科医が病歴に基づき評価し、治癒目的でのR0切除の適格性を確認すること。
9. 研究治療開始前に、結腸癌に対する全身的または局所的抗腫瘍療法（放射線療法、化学療法、免疫療法、生物学的製剤、低分子標的療法など）を受けていないこと。
10. 被験者が、スクリーニング期間および研究過程で必要な腫瘍組織および末梢血サンプルの採取に同意し、関連研究に使用することに同意すること。

11. 適切な臓器機能：

    a) 血液学（研究治療開始7日前以内に血液成分または細胞増殖因子を使用していない）：i. 絶対好中球数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L（1,500/mm³）。 ii. 血小板数 ≥ 100 × 10⁹/L（100,000/mm³）。 iii. ヘモグロビン ≥ 90 g/L。 b) 腎機能：i. 計算クレアチニンクリアランス（CrCl）≥ 50 mL/分（Cockcroft-Gault式を使用：CrCl（mL/分）= {(140 - 年齢) × 体重（kg） × 0.85 [女性の場合]} / (血清クレアチニン（mg/dL） × 72)）。

    ii. 尿蛋白 < 2+ または24時間尿蛋白定量 < 1.0 g。 c) 肝機能：i. 血清総ビリルビン（TBil） ≤ 1.5 × ULN（正常上限）。 ii. ASTおよびALT ≤ 2.5 × ULN。 iii. 血清アルブミン（ALB） ≥ 28 g/L。 d) 凝固能：i. 国際標準化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） ≤ 1.5 × ULN。

    e) 心機能：i. 左室駆出率（LVEF） ≥ 50%。

12. 妊娠可能な女性被験者は、研究治療開始3日前までに尿または血清妊娠検査が陰性であること（尿検査結果が陰性を確認できない場合は、血清妊娠検査が必要であり、血清結果が優先される）。 妊娠可能な女性被験者が不妊手術を受けていない男性パートナーと性的活動を行う場合、スクリーニングから開始し、研究薬最終投与後120日間まで許容可能な避妊法を使用することに同意すること。この期間後の避妊中止は、研究者と相談すること。 周期的禁欲およびリズム法は許容可能な避妊法ではない。

    1. 妊娠可能な女性とは、外科的不妊手術を受けていない（すなわち、両側卵管結紮、両側卵巣摘出、または子宮摘出）または閉経後ではない女性を指す（閉経は、医学的代替原因なく少なくとも12か月連続で無月経があり、血清卵胞刺激ホルモン[FSH]レベルが閉経後女性の検査基準範囲内であると定義される）。
    2. 高度に効果的な避妊とは、一貫して正しく使用した場合の失敗率が低い方法（例：年間1％未満）を指す。 全ての避妊法が高度に効果的ではない。 バリア法に加えて、妊娠可能な女性被験者は、妊娠が発生しないことを確実にするために、独立してホルモン避妊法（例：経口避妊薬）を使用しなければならない。
13. 被験者が、予定された来院、治療計画、検査、およびその他の研究要件に従う意思と能力があること。

除外基準：

1. 疾患のステージに関わらず、疑わしい転移性病変または局所進行性非切除可能疾患が存在すること。
2. 登録時点で過去5年以内に、結腸直腸癌を除く他の悪性腫瘍の既往がある被験者。 これは、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、または乳房の上皮内癌など、局所療法で治癒した他の悪性腫瘍の被験者を除外する。
3. 研究薬初回投与の4週間以内に、いかなる試験薬または試験機器療法を受けていること。
4. 緊急外科的介入を必要とする腸閉塞、腸穿孔、または腸出血が存在すること。
5. 多発性原発性結腸直腸癌。
6. 骨盤または腹部放射線療法の既往。
7. 錠剤の嚥下不能、吸収不良症候群、または胃腸吸収に影響を与えるいかなる状態。
8. 局所進行性結腸癌に対するいかなる全身的または局所的抗腫瘍療法（根治手術、化学療法、放射線療法、免疫療法（免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント作動薬、免疫細胞療法、または腫瘍免疫機構を標的とするいかなる療法を含む）、生物学的製剤、低分子標的療法など）の既往。
9. 研究治療開始2週間以内に非特異的免疫調節療法（例：インターロイキン、インターフェロン、チモシン、腫瘍壊死因子など、血小板減少症に使用されるIL-11を除く）を受けていること。研究治療開始1週間以内に抗腫瘍適応の漢方薬またはハーブ製剤を受けていること。
10. 過去2年以内に全身的治療（例：疾患修飾性抗リウマチ薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤）を必要とする活動性自己免疫疾患。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充）は全身的治療とはみなされない。
11. 全身性グルココルチコイド治療を必要とする非感染性肺炎または肺炎の既往、または現在の間質性肺疾患の既往。
12. 重度の出血傾向または凝固障害の既往。事前または現在の長期抗凝固療法を必要とする患者（例：CHADS2スコア ≥ 2を満たす心房細動患者）。
13. 現在管理されていない併存疾患、以下に限定されない：代償不全肝硬変、ネフローゼ症候群、管理されていない代謝障害、重度の活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、または被験者の研究要件への遵守を制限する、または書面によるインフォームド・コンセントを提供する能力に影響を与える精神的/社会的状態。

14. 心筋炎、心筋症、または悪性不整脈の既往。

    1. 研究治療開始前12か月以内：入院を必要とする不安定狭心症、うっ血性心不全、または血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または末梢静脈血栓症）、または研究薬の安全性評価に影響を与える可能性のある他の心臓損傷（例：管理不良の不整脈、心筋梗塞、または虚血）。
    2. 研究治療開始前6か月以内：食道/胃静脈瘤、重度の潰瘍、未治癒創傷、胃腸穿孔、腹部瘻孔、胃腸閉塞、腹腔内膿瘍、または急性胃腸出血の既往。
    3. 研究治療開始前6か月以内：いかなる動脈血栓塞栓性イベント、NCI CTCAE v5.0 グレード3以上の静脈血栓塞栓症、一過性脳虚血発作（TIA）、脳血管障害（脳卒中）、高血圧クリーゼ、または高血圧性脳症。
    4. 研究治療開始前1か月以内：慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪。
    5. 経口降圧薬にもかかわらず、収縮期血圧 ≥ 160 mmHgまたは拡張期血圧 ≥ 100 mmHgの現在の高血圧。
15. 活動性または文書化された炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢）の既往。
16. 研究治療開始前4週間以内の重度の感染症、以下に限定されない：入院を必要とする併存疾患、敗血症、または重度の肺炎。研究治療開始前10日以内に全身的抗感染治療を必要とする活動性感染症（B型またはC型肝炎の抗ウイルス治療を除く）。
17. 研究治療開始前30日以内の大手術または重度の外傷。研究治療開始前3日以内の小手術（末梢挿入型中心静脈カテーテル[PICC]または中心静脈カテーテル[CVC]挿入を除く）。
18. 免疫不全の既往。HIV抗体検査陽性。現在、長期全身的コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤を投与中であること。
19. 既知の活動性結核（TB）。活動性結核が疑われる被験者は、臨床検査で除外しなければならない（例：喀痰塗抹、胸部X線）。既知の活動性梅毒感染。
20. 既知の同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往。
21. 未治療の活動性B型肝炎被験者（HBsAg陽性かつHBV-DNA > 1000コピー/mL [200 IU/mL]または検出下限以上）。B型肝炎被験者は、研究治療期間中に抗HBV治療を受けることが要求される。 活動性C型肝炎被験者（HCV抗体陽性かつHCV-RNAレベルが検出下限以上）。
22. 研究治療開始前30日以内に生ワクチンを受けていること、または研究期間中生ワクチンを受ける計画があること。
23. 研究薬のいかなる成分に対する既知のアレルギー。他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の既知の既往。
24. 精神疾患、薬物乱用、アルコール乱用、または物質乱用の既知の既往。
25. 妊娠中または授乳中の女性。
26. 研究結果を混乱させる可能性のある、被験者の研究への完全な参加に影響を与える、または参加が被験者の最善の利益に合致しない、いかなる疾患、治療、または検査異常の既往または現在の存在。
27. 悪性腫瘍によるものではない局所的または全身的疾患。または、高い医学的リスクおよび/または生存評価の不確実性をもたらす腫瘍に二次的な疾患/症状、例：腫瘍関連白血病様反応（WBC > 20 × 10⁹/L）、悪液質の兆候（例：スクリーニング前3か月以内の既知の体重減少 > 10%）、BMI ≤ 18（BMI = 体重[kg] / 身長[m]²）など。