Solmu-säästävä matala-annoksinen sädehoito yhdessä kemoterapian ja PD-1-estäjän kanssa pMMR/MSS-tyypin korkean riskin paikallisesti edenneessä paksusuolen syövässä: prospektiivinen, yksihaarainen, vaiheen II kliininen tutkimus (MODIFI-L)

Osallistumiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
2. Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta rekrytointiaikana.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyarvosana 0 tai 1.
4. Elinajanodote > 2 vuotta.
5. Histologisesti varmistettu paksusuolen adenokarsinooma (ilman levyepiteeli- tai sarkoomaosia).
6. Kasvainbiopsian immunohistokemia (IHC) osoittaa pMMR (toimiva mismatchentorjunta), määriteltynä kaikkien neljän proteiinin positiivisena ilmentymänä: MSH1, MSH2, MSH6 ja PMS2; tai geneettinen testaus osoittaa MSS (mikrosatelliittivakaa).
7. Vaiheessa T4 ja/tai N+ (vaihe IIB-III) AJCC 8. painoksen mukaan, kuvantamistutkimuksessa arvioituna (kontrastia vahvistettu CT tai MRI).
8. Ennen rekrytointia potilaan on arvioitava leikkauksesta vastaavan kirurgin toimesta potilashistorian perusteella varmistaakseen kelpoisuuden R0-resektioon parantavalla tarkoituksella.
9. Ei aiempaa systemaattista tai paikallista paksusuolen syövän hoitoa ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito, pienen molekyylin kohdennettu hoito jne.
10. Potilaat suostuvat seulontajakson ja tutkimusprosessin aikana vaadittujen kasvainkudoksen ja perifeerisen verinäytteiden keräämiseen liittyvää tutkimusta varten.

11. Riittävä elintoiminto:

    a) Hematologia (ei verikomponenttien tai solukasvutekijöiden käyttöä 7 päivää ennen tutkimushoidon alkua): i. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³). ii. Trombosyytimäärä ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hemoglobiini ≥ 90 g/L. b) Munuaiset: i. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla: CrCl (ml/min) = {(140 - ikä) × paino (kg) × 0,85 [jos nainen]} / (seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72)).

    ii. Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määritys < 1,0 g. c) Maksa: i. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 1,5 × yläraja (YL). ii. AST ja ALT ≤ 2,5 × YL. iii. Seerumin albumiini (ALB) ≥ 28 g/L. d) Hyytyminen: i. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × YL.

    e) Sydämen toiminta: i. Vasemman kammion poiskulutusosuus (LVEF) ≥ 50 %.

12. Lisääntymiskykyisillä naispotilailla on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaudentesti 3 päivää ennen tutkimushoitoa (jos virtsatestin tulos ei vahvista negatiivisuutta, vaaditaan seerumin raskaudentesti ja seerumin tulos on pätevä). Jos lisääntymiskykyinen naispotilas harrastaa seksiä sterilisoimattoman mieskumppanin kanssa, hänen on käytettävä hyväksyttävää ehkäisyvälinettä seulonnasta alkaen ja suostuttava sen jatkamiseen 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; ehkäisyn lopettaminen tämän jälkeen tulisi keskustella tutkijan kanssa. Jaksottaisesti pidättyminen ja rytmimenetelmät eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    1. Lisääntymiskykyiset naiset määritellään naisiksi, jotka eivät ole käyneet läpi kirurgista sterilisaatiota (eli molempipuolista munanjohdin-sideleikkausta, molempipuolista munasarjojen poistoa tai kohdunpoistoa) tai eivät ole menopaussissa (menopaussi määritellään vähintään 12 peräkkäisen kuukauden amenorreana ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoilla laboratorion viitearvoissa menopaussinaisille).
    2. Tehokas ehkäisy viittaa menetelmiin, joilla on matala epäonnistumisprosentti (esim. alle 1 % vuodessa) johdonmukaisesti ja oikein käytettynä. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole tehokkaita. Estomenetelmien lisäksi lisääntymiskykyisten naispotilaiden on käytettävä itsenäisesti hormonaalista ehkäisymenetelmää (esim. ehkäisypillereitä) varmistaakseen, ettei raskautta tapahdu.
13. Potilaat ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Epäilyttävien metastasileesioiden tai paikallisesti edenneen leikkaamattoman sairauden esiintyminen riippumatta taudin vaiheesta.
2. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden kuluessa ennen rekrytointia, pois lukien kolorektaalinen syöpä. Tämä poissulkee potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on hoidettu paikallisella hoidolla, kuten basalikarstain tai levyepiteelisyöpä iholla, pinnallinen virtsarakon syöpä tai rinnan in situ -karsinooma.
3. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai tutkimuslaitteen hoidon saaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Suoliston tukoksen, suolen perforaation tai suolistoverenvuodon esiintyminen, joka vaatii kiireellistä kirurgista toimenpidettä.
5. Useita primaarisia kolorektaalisia syöpiä.
6. Aiempi lantion tai vatsan sädehoito.
7. Kyvyttömyys nieleä pillereitä, imeytymishäiriö tai mikä tahansa tila, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen.
8. Aiempi minkä tahansa systemaattisen tai paikallisen antikasvainhoidon saaminen paikallisesti edenneeseen paksusuolen syöpään, mukaan lukien radikaali kirurgia, kemoterapia, sädehoito, immunoterapia (mukaan lukien immuunipistekitkainhibiittorit, immuunipistekitkainagonistit, immuunisoluhoidot tai mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen immuunimekanismeihin), biologinen hoito, pienen molekyylin kohdennettu hoito jne.
9. Ei-spesifisen immunomodulaattorihoidon saaminen (esim. interleukiinit, interferonit, tymosiini, kasvainnekroositekijä jne., pois lukien IL-11, jota käytetään trombosytopeniaan) 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoitoa; perinteisen kiinalaisen lääkityksen tai kasvipohjaisten valmisteiden saaminen, joilla on antikasvainindikaatioita, 1 viikon kuluessa ennen tutkimushoitoa.
10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. tautimuokkaavia antireumaattisia lääkkeitä, kortikosteroideja, immunosuppressantteja) viimeisten kahden vuoden aikana. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona.
11. Aiempi ei-infektiöinen keuhkokuume tai keuhkokuume, joka vaati systemaattista glukokortikoidihoitot, tai nykyinen interstitiaalisen keuhkosairauden historia.
12. Aiempi vakava verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö; potilaat, jotka vaativat aiempaa tai nykyistä pitkäaikaista antikoagulaatiohoitoa (esim. eteisvärinäpotilaat, jotka täyttävät CHADS2-pisteytyksen ≥ 2).
13. Nykyiset hallitsemattomat komorbiditeetit, mukaan lukien mutta ei rajoittuen dekompensoituun maksakirroosiin, nefroottiseen oireyhtymään, hallitsemattomiin aineenvaihduntahäiriöihin, vakavaan aktiiviseen mahahaavaan tai gastriittiin tai psyykkisiin/sosiaalisiin olosuhteisiin, jotka rajoittaisivat potilaan tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaikuttaisivat heidän kykyynsä antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

14. Aiempi myokardiitti, kardiomyopatia tai pahanlaatuinen rytmihäiriö.

    1. 12 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoitoa: epävakaa rintakipu, joka vaati sairaalahoitoa, sydämen vajaatoiminta tai verisuonitauti (esim. aortan aneurysma, joka vaati kirurgista korjausta tai perifeerinen laskimotromboosi), tai muu sydämen vaurio, joka saattaa vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti hallittu rytmihäiriö, sydäninfarkti tai iskemia).
    2. 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoitoa: aiempi ruokatorven/mahan laskimolaajentumat, vakava haava, parantumaton haava, ruoansulatuskanavan perforaatio, vatsan fisteli, suoliston tukos, vatsaontelon absessi tai akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto.
    3. 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoitoa: mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma, NCI CTCAE v5.0 taso 3 tai korkeampi laskimotromboembolia, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), aivoverenkiertohäiriö (aivohalvaus), hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia.
    4. 1 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoitoa: kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) akuutti paheneminen.
    5. Nykyinen hypertonia, jossa systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg suun kautta otetuista antihypertonisista lääkkeistä huolimatta.
15. Aktiivinen tai dokumentoitu aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolen tulehdus tai krooninen ripuli).
16. Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen komorbiditeetteihin, jotka vaativat sairaalahoitoa, sepsis tai vakava keuhkokuume; aktiivinen infektio, joka vaati systemaattista anti-infektiivista hoitoa 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa (pois lukien hepatiitti B:n tai C:n viruslääkehoito).
17. Suuri kirurginen toimenpide tai vakava trauma 30 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa; pieni paikallinen kirurginen toimenpide 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa (pois lukien perifeerisesti asennettavan keskuskatetrin (PICC) tai keskuslaskimokatetrin (CVC) asennus).
18. Aiempi immuunipuutos; positiivinen HIV-vasta-ainetesti; nykyinen pitkäaikainen systemaattinen kortikosteroidi- tai muu immunosuppressanttihoidon saaminen.
19. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB); potilaat, joilla epäillään aktiivista tuberkuloosia, on tutkittava kliinisesti sen poissulkemiseksi (esim. röntgenkuva, rintakehän röntgen); tunnettu aktiivinen kuppainfektio.
20. Tunnettu aiempi allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hemopoieettinen kantasolusiirto.
21. Hoidtamaton aktiivinen hepatiitti B -potilaat (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > 1000 kopiota/ml [200 IU/ml] tai havaintorajan yläpuolella); hepatiitti B -potilaita vaaditaan saamaan anti-HBV-hoitoa tutkimushoidon aikana. Aktiiviset hepatiitti C -potilaat (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-tasot havaintorajan yläpuolella).
22. Elävien rokotteiden saaminen 30 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa tai suunniteltu elävien rokotteiden saaminen tutkimusjakson aikana.
23. Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeiden komponenttia kohtaan; tunnettu aiempi vakava yliherkkyysreaktio muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin.
24. Tunnettu aiempi mielenterveyden häiriö, huumeriippuvuus, alkoholiriippuvuus tai aineiden väärinkäyttö.
25. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
26. Aiempi tai nykyinen minkä tahansa taudin, hoidon tai laboratorioepänormaaliuden esiintyminen, joka saattaa hämärtää tutkimustuloksia, vaikuttaa potilaan täydelliseen osallistumiseen tutkimukseen tai jossa osallistuminen ei ole potilaan parhaaksi.
27. Paikallinen tai systemaattinen sairaus, jota ei aiheuta pahanlaatuinen kasvain; tai taudit/oireet, jotka ovat seurausta kasvaimesta ja johtavat korkeaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen selviytymisen arvioinnissa, kuten kasvainliittyvä leukemoidireaktio (WBC > 20 × 10⁹/L), kakeksian ilmentymät (esim. tunnettu > 10 %:n painonpudotus 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa), BMI ≤ 18 (BMI = paino [kg] / pituus [m²]) jne.