Nodalsparende lavdose strålebehandling samtidig med kjemoterapi og PD-1-hemmer ved pMMR/MSS høgrisiko lokalt avansert tykktarmskreft: En prospektiv, enarms, fase II-studie (MODIFI-L)

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig underskrevet skriftlig informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år ved inkludering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus score på 0 eller 1.
4. Forventet levealder > 2 år.
5. Histologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen (uten skvamøse eller sarkomatoide komponenter).
6. Tumorbiopp Immunohistokjemi (IHC) indikerer pMMR (proficient Mismatch Repair), definert som positiv uttrykk av alle fire proteiner: MSH1, MSH2, MSH6 og PMS2; eller genetisk testing indikerer MSS (Mikrosatellitt stabil).
7. Stadiet som T4 og/eller N+ (Stadium IIB-III) i henhold til AJCC 8. utgave, evaluert ved bildebehandling (kontrastforsterket CT eller MR).
8. Før inkludering må forsøkspersonen evalueres av en kirurg som er ansvarlig for operasjonen basert på medisinsk historie for å bekrefte at de er egnet for R0-reseksjon med kurativ intensjon.
9. Ingen tidligere systemisk eller lokal anti-tumorterapi for tykktarmskreft før studieveiledning, inkludert strålebehandling, kjemoterapi, immunterapi, biologiske midler, småmolekylær målrettet terapi, etc.
10. Forsøkspersoner samtykker til innsamling av tumormateriale og perifert blodprøver som kreves i screeningsperioden og studieprosessen for bruk i relatert forskning.

11. Tilstrekkelig organfunksjon:

    a) Hematologi (ingen bruk av blodkomponenter eller cellevekstfaktorer innen 7 dager før start av studieveiledning): i. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³). ii. Blodplateantall ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L. b) Nyre: i. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen: CrCl (mL/min) = {(140 - Alder) × Vekt (kg) × 0,85 [hvis kvinne]} / (Serumkreatinin (mg/dL) × 72)).

    ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantifisering < 1,0 g. c) Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ØN (Øvre Normalgrense). ii. AST og ALT ≤ 2,5 × ØN. iii. Serum albumin (ALB) ≥ 28 g/L. d) Koagulering: i. Internasjonal normalisert ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ØN.

    e) Hjertefunksjon: i. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.

12. Kvinnelige forsøkspersoner med barnfødende potensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før studieveiledning (hvis urintestresultatet ikke kan bekrefte negativitet, kreves en serumgraviditetstest, og serumresultatet gjelder). Hvis en kvinnelig forsøksperson med barnfødende potensial har seksuell omgang med en ikke-sterilisert mannlig partner, må hun bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screening og samtykke til å fortsette å bruke den i 120 dager etter siste dose av studiemiddelet; opphør av prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med undersøkeren. Periodisk avholdenhet og rytmemetoder er ikke akseptable former for prevensjon.

    1. Kvinner med barnfødende potensial er definert som kvinner som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (dvs. bilateral tubal ligasjon, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) eller ikke er postmenopausale (menopause er definert som minst 12 påfølgende måneder med amenoré uten alternativ medisinsk årsak, med serum FSH-nivåer innenfor laboratoriereferanseområdet for postmenopausale kvinner).
    2. Høy effektiv prevensjon refererer til metoder med lav feilrate (f.eks. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og korrekt. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. I tillegg til barrieremetoder må kvinnelige forsøkspersoner med barnfødende potensial uavhengig bruke en hormonell prevensjonsmetode (f.eks. p-piller) for å sikre at graviditet ikke inntreffer.
13. Forsøkspersoner er villige og i stand til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studiekrav.

Eksklusjonskriterier:

1. Tilstedeværelse av mistenkelige metastatiske lesjoner eller lokalt avansert uoperabel sykdom, uavhengig av sykdomsstadium.
2. Forsøkspersoner som har hatt andre maligniteter innen 5 år før inkludering, unntatt kolorektal kreft. Dette ekskluderer forsøkspersoner med andre maligniteter kurert ved lokal terapi, som basal- eller skvamøscelle hudkreft, overfladisk blærekreft eller carcinoma in situ i brystet.
3. Mottak av noe forsøksmedikament eller forsøksutstyrsbehandling innen 4 uker før første dose av studiemiddelet.
4. Tilstedeværelse av tarmobstruksjon, tarmperforasjon eller tarmblødning som krever akutt kirurgisk intervensjon.
5. Flere primære kolorektale krefttilfeller.
6. Historie med bekken- eller abdominal strålebehandling.
7. Uvne til å svelge piller, malabsorpsjonssyndrom eller enhver tilstand som påvirker gastrointestinal absorpsjon.
8. Tidligere mottak av noen systemisk eller lokal anti-tumorterapi for lokalt avansert tykktarmskreft, inkludert radikal kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi (inkludert immun-sjekkpunkthemmere, immun-sjekkpunktagonister, immuncellete- rapi, eller enhver terapi rettet mot tumorimmunmekanismer), biologiske midler, småmolekylær målrettet terapi, etc.
9. Mottak av ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (f.eks. interleukiner, interferon, tymosin, tumornekrosefaktor, etc., unntatt IL-11 brukt for trombocytopeni) innen 2 uker før studieveiledning; mottak av tradisjonell kinesisk medisin eller urtepreparater med anti-tumor indikasjoner innen 1 uke før studieveiledning.
10. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. sykdomsmodifiserende antireumatiske midler, kortikosteroider, immunsuppressiva) innen de siste to årene. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) regnes ikke som systemisk behandling.
11. Historie med ikke-infeksiøs pneumonitt eller lungebetennelse som krever systemisk glukokortikoidbehandling, eller nåværende historie med interstitiell lungesykdom.
12. Historie med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelser; pasienter som krever tidligere eller nåværende langvarig antikoagulasjonsbehandling (f.eks. atrieflimmerpasienter som oppfyller CHADS2 score ≥ 2).
13. Nåværende ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til dekompensert leversirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrollerte metabolske forstyrrelser, alvorlig aktiv peptisk magesår eller gastritt, eller psykiske/sosiale forhold som vil begrense forsøkspersonens overholdelse av studiekrav eller påvirke deres evne til å gi skriftlig informert samtykke.

14. Historie med myokarditt, kardiomyopati eller malign arytmi.

    1. Innen 12 måneder før studieveiledning: ustabil angina som krever innleggelse, kongestiv hjerteinsuffisiens, eller vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller perifer venetrombose), eller annen hjerteskade som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studiemiddelet (f.eks. dårlig kontrollert arytmi, hjerteinfarkt, eller iskemi).
    2. Innen 6 måneder før studieveiledning: historie med esofagus-/magesår, alvorlig sår, uhelbredet sår, gastrointestinal perforasjon, abdominal fistel, gastrointestinal obstruksjon, intraabdominalt abscess, eller akutt gastrointestinal blødning.
    3. Innen 6 måneder før studieveiledning: enhver arteriell tromboembolisk hendelse, NCI CTCAE v5.0 Grad 3 eller høyere venøs tromboembolisme, forbigående iskemisk anfall (TIA), cerebrovaskulær ulykke (slag), hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati.
    4. Innen 1 måned før studieveiledning: akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).
    5. Nåværende hypertensjon med systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg til tross for orale antihypertensive medikamenter.
15. Aktiv eller dokumentert historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller kronisk diaré).
16. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før studieveiledning, inkludert men ikke begrenset til komorbiditeter som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig lungebetennelse; aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksiøs behandling innen 10 dager før studieveiledning (unntatt antiviral behandling for hepatitt B eller C).
17. Stor kirurgi eller alvorlig traume innen 30 dager før studieveiledning; mindre lokal kirurgi innen 3 dager før studieveiledning (unntatt perifert innsatt sentralkateter [PICC] eller sentral venekateter [CVC] plassering).
18. Historie med immundefekt; positiv HIV-antistofftest; mottar nå langvarig systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva.
19. Kjent aktiv tuberkulose (TB); forsøkspersoner mistenkt for å ha aktiv TB må gjennomgå klinisk undersøkelse for å utelukke den (f.eks. sputumutstryk, røntgen av brystet); kjent aktiv syfilisinfeksjon.
20. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
21. Ubehandlede aktive hepatitt B forsøkspersoner (HBsAg positiv og HBV-DNA > 1000 kopier/mL [200 IU/mL] eller over nedre deteksjonsgrense); forsøkspersoner med hepatitt B må motta anti-HBV-behandling i løpet av studieveiledningsperioden. Aktive hepatitt C forsøkspersoner (HCV-antistoff positiv og HCV-RNA-nivåer over nedre deteksjonsgrense).
22. Mottak av levende vaksiner innen 30 dager før studieveiledning, eller planlagt mottak av levende vaksiner i løpet av studieperioden.
23. Kjent allergi mot noen komponent av studiemidlene; kjent historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
24. Kjent historie med psykisk sykdom, narkotikamisbruk, alkoholmisbruk eller substansmisbruk.
25. Gravide eller ammende kvinner.
26. Tidligere eller nåværende tilstedeværelse av enhver sykdom, behandling eller laboratorieavvik som kan forvirre studieresultater, påvirke forsøkspersonens fulle deltakelse i studien, eller hvor deltakelse ikke er i forsøkspersonens beste interesse.
27. Lokale eller systemiske sykdommer ikke forårsaket av malignitet; eller sykdommer/symptomer sekundære til tumoren som fører til høy medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesvurdering, som tumorrelatert leukemoid reaksjon (WBC > 20 × 10⁹/L), manifestasjoner av kakeksi (f.eks. kjent vekttap > 10 % i de 3 månedene før screening), BMI ≤ 18 (BMI = Vekt [kg] / Høyde [m²]), etc.