Radioterapia oszczędzająca węzły chłonne z niską dawką jednoczesna z chemioterapią i inhibitorem PD-1 w pMMR/MSS wysokiego ryzyka miejscowo zaawansowanym raku jelita grubego: prospektywne, jednoramienne, badanie fazy II (MODIFI-L)

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat w momencie rekrutacji.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia > 2 lata.
5. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak okrężnicy (bez komponentów płaskonabłonkowych lub mięsakowatych).
6. Biopsja guza w badaniu immunohistochemicznym (IHC) wskazuje na pMMR (proficient Mismatch Repair), zdefiniowane jako pozytywna ekspresja wszystkich czterech białek: MSH1, MSH2, MSH6 i PMS2; lub badania genetyczne wskazują na MSS (Microsatellite Stable).
7. Stopień zaawansowania T4 i/lub N+ (stopień IIB-III) według 8. wydania AJCC, oceniony na podstawie obrazowania (TK z kontrastem lub MRI).
8. Przed rekrutacją pacjent musi zostać oceniony przez chirurga odpowiedzialnego za operację na podstawie wywiadu medycznego w celu potwierdzenia kwalifikowalności do resekcji R0 z intencją leczniczą.
9. Brak wcześniejszego systemowego lub miejscowego leczenia przeciwnowotworowego raka jelita grubego przed leczeniem w badaniu, w tym radioterapii, chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej, celowanej terapii małocząsteczkowej itp.
10. Pacjenci wyrażają zgodę na pobranie tkanki guza i próbek krwi obwodowej wymaganych w okresie przesiewowym i w trakcie badania do wykorzystania w powiązanych badaniach.

11. Prawidłowa czynność narządów:

    a) Hematologia (bez użycia składników krwi lub czynników wzrostu komórek w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu): i. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³). ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Nerki: i. Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl (ml/min) = {(140 - Wiek) × Masa ciała (kg) × 0,85 [jeśli kobieta]} / (Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) × 72)).

    ii. Białko w moczu < 2+ lub ilościowe oznaczanie białka w moczu z 24 godzin < 1,0 g. c) Wątroba: i. Całkowita bilirubina w surowicy (TBil) ≤ 1,5 × ULN (górna granica normy). ii. AST i ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Albumina w surowicy (ALB) ≥ 28 g/L. d) Krzepnięcie: i. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Czynność serca: i. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed leczeniem w badaniu (jeśli wynik testu z moczu nie może potwierdzić negatywności, wymagany jest test ciążowy z surowicy, a wynik z surowicy ma pierwszeństwo). Jeśli kobieta w wieku rozrodczym podejmuje aktywność seksualną z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, musi stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu badań przesiewowych i wyrazić zgodę na kontynuowanie jej stosowania przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego; zaprzestanie antykoncepcji po tym czasie powinno być omówione z badaczem. Okresowa abstynencja i metody rytmu nie są akceptowalnymi formami antykoncepcji.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej (tj. obustronnego podwiązania jajowodów, obustronnej owariektomii lub histerektomii) lub nie są po menopauzie (menopauzę definiuje się jako co najmniej 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez innej przyczyny medycznej, z poziomem hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy w zakresie referencyjnym laboratoryjnym dla kobiet po menopauzie).
    2. Wysoce skuteczna antykoncepcja odnosi się do metod o niskim wskaźniku niepowodzeń (np. mniej niż 1% rocznie) przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Nie wszystkie metody antykoncepcji są wysoce skuteczne. Oprócz metod barierowych, kobiety w wieku rozrodczym muszą samodzielnie stosować hormonalną metodę antykoncepcji (np. tabletki antykoncepcyjne), aby zapewnić, że ciąża nie wystąpi.
13. Pacjenci są gotowi i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność podejrzanych zmian przerzutowych lub miejscowo zaawansowanej choroby nieresekcyjnej, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby.
2. Pacjenci, którzy mieli inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed rekrutacją, z wyłączeniem raka jelita grubego. Wyklucza to pacjentów z innymi nowotworami złośliwymi wyleczonymi terapią miejscową, takimi jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ piersi.
3. Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego lub terapii urządzeniem badawczym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
4. Obecność niedrożności jelit, perforacji jelit lub krwawienia z jelit wymagającego pilnej interwencji chirurgicznej.
5. Wieloogniskowy pierwotny rak jelita grubego.
6. Wywiad w zakresie radioterapii miednicy lub jamy brzusznej.
7. Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie żołądkowo-jelitowe.
8. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek systemowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku miejscowo zaawansowanego raka jelita grubego, w tym radykalnej operacji, chemioterapii, radioterapii, immunoterapii (w tym inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, agonistów punktów kontrolnych immunologicznych, terapii komórkami immunologicznymi lub jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na mechanizmy immunologiczne guza), terapii biologicznej, celowanej terapii małocząsteczkowej itp.
9. Otrzymanie nieswoistej immunomodulacyjnej terapii (np. interleukin, interferonów, tymozyny, czynnika martwicy nowotworów itp., z wyłączeniem IL-11 stosowanej w małopłytkowości) w ciągu 2 tygodni przed leczeniem w badaniu; otrzymanie tradycyjnej medycyny chińskiej lub preparatów ziołowych o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 1 tygodnia przed leczeniem w badaniu.
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej, kortykosteroidy, leki immunosupresyjne) w ciągu ostatnich dwóch lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie systemowe.
11. Wywiad w zakresie nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub zapalenia płuc wymagającego leczenia systemowego glikokortykosteroidami lub aktualny wywiad w zakresie śródmiąższowej choroby płuc.
12. Wywiad w zakresie ciężkiej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia; pacjenci wymagający wcześniejszej lub obecnej długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej (np. pacjenci z migotaniem przedsionków spełniający kryteria CHADS2 ≥ 2).
13. Aktualne niekontrolowane choroby współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do, marskości wątroby w fazie dekompensacji, zespołu nerczycowego, niekontrolowanych zaburzeń metabolicznych, ciężkiej aktywnej choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia żołądka, lub stanów psychicznych/społecznych, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania przez pacjenta lub wpływały na jego zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody.

14. Wywiad w zakresie zapalenia mięśnia sercowego, kardiomiopatii lub złośliwych zaburzeń rytmu serca.

    1. W ciągu 12 miesięcy przed leczeniem w badaniu: niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, zastoinowa niewydolność serca lub choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub zakrzepica żył obwodowych) lub inne uszkodzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego (np. źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie).
    2. W ciągu 6 miesięcy przed leczeniem w badaniu: wywiad w zakresie żylaków przełyku/żołądka, ciężkiego owrzodzenia, niezagojonej rany, perforacji przewodu pokarmowego, przetoki brzusznej, niedrożności przewodu pokarmowego, ropnia wewnątrzbrzusznego lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego.
    3. W ciągu 6 miesięcy przed leczeniem w badaniu: jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnicze, zakrzepica żylna w stopniu 3 lub wyższym według NCI CTCAE v5.0, przemijający atak niedokrwienny (TIA), udar mózgu (wylew), przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
    4. W ciągu 1 miesiąca przed leczeniem w badaniu: zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
    5. Aktualne nadciśnienie z ciśnieniem skurczowym ≥ 160 mmHg lub ciśnieniem rozkurczowym ≥ 100 mmHg pomimo doustnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
15. Aktywna lub udokumentowana historia choroby zapalnej jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).
16. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w badaniu, w tym, ale nie ograniczając się do, chorób współistniejących wymagających hospitalizacji, sepsy lub ciężkiego zapalenia płuc; aktywna infekcja wymagająca systemowego leczenia przeciwzakaźnego w ciągu 10 dni przed leczeniem w badaniu (z wyłączeniem leczenia przeciwwirusowego w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C).
17. Duża operacja lub ciężki uraz w ciągu 30 dni przed leczeniem w badaniu; drobna operacja miejscowa w ciągu 3 dni przed leczeniem w badaniu (z wyłączeniem założenia centralnego cewnika dożylnego wprowadzanego obwodowo [PICC] lub centralnego cewnika żylnego [CVC]).
18. Wywiad w zakresie niedoboru odporności; pozytywny test na przeciwciała HIV; aktualne otrzymywanie długotrwałych systemowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.
19. Znana aktywna gruźlica (TB); pacjenci podejrzani o aktywną gruźlicę muszą przejść badanie kliniczne w celu jej wykluczenia (np. rozmaz plwociny, RTG klatki piersiowej); znana aktywna infekcja kiłą.
20. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
21. Pacjenci z nieleczonym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA > 1000 kopii/ml [200 j.m./ml] lub powyżej dolnej granicy wykrywalności); pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B są zobowiązani do otrzymywania leczenia przeciw HBV w okresie leczenia w badaniu. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
22. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed leczeniem w badaniu lub planowane otrzymanie żywych szczepionek w trakcie badania.
23. Znana alergia na jakikolwiek składnik leków badawczych; znana historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
24. Znana historia choroby psychicznej, nadużywania narkotyków, nadużywania alkoholu lub nadużywania substancji.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
26. Wcześniejsza lub aktualna obecność jakiejkolwiek choroby, leczenia lub nieprawidłowości laboratoryjnej, która może zakłócać wyniki badania, wpływać na pełny udział pacjenta w badaniu lub gdy udział nie jest w najlepszym interesie pacjenta.
27. Miejscowe lub systemowe choroby niebędące wynikiem nowotworu złośliwego; lub choroby/objawy wtórne do guza, które prowadzą do wysokiego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia, takie jak białaczkowa reakcja związana z guzem (WBC > 20 × 10⁹/L), objawy kacheksji (np. znana utrata masy ciała > 10% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym), BMI ≤ 18 (BMI = Masa ciała [kg] / Wzrost [m]²) itp.