Radioterapia de Baixa Dose com Preservação de Gânglios Linfáticos Concomitante com Quimioterapia e Inibidor de PD-1 no Cancro do Cólon Localmente Avançado de Alto Risco pMMR/MSS: Um Estudo Prospectivo, de Braço Único, de Fase II (MODIFI-L)

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado escrito assinado voluntariamente.
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos no momento da inscrição.
3. Estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) com pontuação 0 ou 1.
4. Expectativa de vida > 2 anos.
5. Adenocarcinoma do cólon confirmado histologicamente (sem componentes escamosos ou sarcomatoides).
6. A biópsia tumoral por imuno-histoquímica (IHC) indica pMMR (Reparo de Erros de Pareamento proficiente), definido como expressão positiva de todas as quatro proteínas: MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2; ou o teste genético indica MSS (Microsatélite Estável).
7. Estadiado como T4 e/ou N+ (Estádio IIB-III) de acordo com a 8ª edição da AJCC, conforme avaliado por imagiologia (TC com contraste ou RM).
8. Antes da inscrição, o sujeito deve ser avaliado por um cirurgião responsável pela operação com base no historial médico para confirmar elegibilidade para ressecção R0 com intenção curativa.
9. Nenhuma terapia sistémica ou local anti-tumoral prévia para cancro do cólon antes do tratamento do estudo, incluindo radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, biológicos, terapia alvo com pequenas moléculas, etc.
10. Os sujeitos concordam com a recolha de tecido tumoral e amostras de sangue periférico necessárias durante o período de triagem e o processo do estudo para uso em investigação relacionada.

11. Função orgânica adequada:

    a) Hematologia (sem uso de componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo): i. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Contagem de Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Renal: i. Clearance de Creatinina Calculado (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = {(140 - Idade) × Peso (kg) × 0,85 [se feminino]} / (Creatinina Sérica (mg/dL) × 72)).

    ii. Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g. c) Hepática: i. Bilirrubina Total Sérica (TBil) ≤ 1,5 × LSN (Limite Superior do Normal). ii. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN. iii. Albumina Sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulação: i. Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

    e) Função Cardíaca: i. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

12. Sujeitos do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo nos 3 dias anteriores ao tratamento do estudo (se o resultado do teste de urina não puder confirmar negatividade, é necessário um teste de gravidez no soro, e o resultado sérico prevalece). Se uma sujeita do sexo feminino com potencial de engravidar tiver atividade sexual com um parceiro masculino não esterilizado, ela deve usar um método contracetivo aceitável a partir da triagem e concordar em continuar a usá-lo durante 120 dias após a última dose do medicamento do estudo; a cessação da contraceção após este ponto deve ser discutida com o investigador. A abstinência periódica e os métodos de ritmo não são formas aceitáveis de contraceção.

    1. Mulheres com potencial de engravidar são definidas como mulheres que não foram submetidas a esterilização cirúrgica (ou seja, ligadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) ou que não estão na pós-menopausa (a menopausa é definida como pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia sem uma causa médica alternativa, com níveis séricos de Hormona Folículo-Estimulante [FSH] dentro do intervalo de referência laboratorial para mulheres na pós-menopausa).
    2. Contraceção altamente eficaz refere-se a métodos com uma taxa de falha baixa (por exemplo, menos de 1% por ano) quando usados de forma consistente e correta. Nem todos os métodos contracetivos são altamente eficazes. Além dos métodos de barreira, as sujeitas do sexo feminino com potencial de engravidar devem usar independentemente um método contracetivo hormonal (por exemplo, pílula contracetiva) para garantir que a gravidez não ocorra.
13. Os sujeitos estão dispostos e capazes de cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de lesões metastáticas suspeitas ou doença localmente avançada não ressecável, independentemente do estádio da doença.
2. Sujeitos que tiveram outras malignidades nos 5 anos anteriores à inscrição, excluindo cancro colorretal. Isto exclui sujeitos com outras malignidades curadas por terapia local, como cancro da pele basocelular ou espinocelular, cancro superficial da bexiga ou carcinoma in situ da mama.
3. Receção de qualquer medicamento experimental ou terapia com dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
4. Presença de obstrução intestinal, perfuração intestinal ou hemorragia intestinal que requeira intervenção cirúrgica de emergência.
5. Cancros colorretais primários múltiplos.
6. Historial de radioterapia pélvica ou abdominal.
7. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal.
8. Receção prévia de qualquer terapia sistémica ou local anti-tumoral para cancro do cólon localmente avançado, incluindo cirurgia radical, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia (incluindo inibidores de checkpoint imunológico, agonistas de checkpoint imunológico, terapia com células imunes ou qualquer terapia direcionada a mecanismos imunes tumorais), biológicos, terapia alvo com pequenas moléculas, etc.
9. Receção de terapia imunomoduladora não específica (por exemplo, interleucinas, interferões, timosina, fator de necrose tumoral, etc., excluindo IL-11 usada para trombocitopenia) nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo; receção de medicina tradicional chinesa ou preparações à base de plantas com indicações anti-tumorais na semana anterior ao tratamento do estudo.
10. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico (por exemplo, fármacos antirreumáticos modificadores da doença, corticosteroides, imunossupressores) nos últimos dois anos. A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
11. Historial de pneumonite não infeciosa ou pneumonia que requeira tratamento com glucocorticoides sistémicos, ou historial atual de doença pulmonar intersticial.
12. Historial de tendência hemorrágica grave ou distúrbios de coagulação; doentes que requerem terapia anticoagulante prévia ou atual de longa duração (por exemplo, doentes com fibrilação auricular que cumpram pontuação CHADS2 ≥ 2).
13. Comorbilidades atualmente não controladas, incluindo, mas não se limitando a, cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos não controlados, doença péptica ulcerosa ativa grave ou gastrite, ou condições psiquiátricas/sociais que limitariam a conformidade do sujeito com os requisitos do estudo ou afetariam a sua capacidade de fornecer consentimento informado escrito.

14. Historial de miocardite, cardiomiopatia ou arritmia maligna.

    1. Nas 12 meses anteriores ao tratamento do estudo: angina instável que requeira hospitalização, insuficiência cardíaca congestiva ou doença vascular (por exemplo, aneurisma da aorta que requeira reparação cirúrgica ou trombose venosa periférica), ou outro dano cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança do medicamento do estudo (por exemplo, arritmia mal controlada, enfarte do miocárdio ou isquemia).
    2. Nos 6 meses anteriores ao tratamento do estudo: historial de varizes esofágicas/gástricas, úlcera grave, ferida não cicatrizada, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, obstrução gastrointestinal, abcesso intra-abdominal ou hemorragia gastrointestinal aguda.
    3. Nos 6 meses anteriores ao tratamento do estudo: qualquer evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de Grau 3 ou superior do NCI CTCAE v5.0, ataque isquémico transitório (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
    4. No mês anterior ao tratamento do estudo: exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
    5. Hipertensão atual com PA sistólica ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥ 100 mmHg apesar de medicação anti-hipertensora oral.
15. Doença inflamatória intestinal ativa ou historial documentado (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica).
16. Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, comorbilidades que requeiram hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; infeção ativa que requeira tratamento anti-infecioso sistémico nos 10 dias anteriores ao tratamento do estudo (excluindo tratamento antiviral para Hepatite B ou C).
17. Cirurgia maior ou trauma grave nos 30 dias anteriores ao tratamento do estudo; cirurgia local menor nos 3 dias anteriores ao tratamento do estudo (excluindo colocação de Cateter Venoso Central de Inserção Periférica [PICC] ou Cateter Venoso Central [CVC]).
18. Historial de imunodeficiência; teste de anticorpos VIH positivo; atualmente a receber corticosteroides sistémicos de longa duração ou outros imunossupressores.
19. Tuberculose (TB) ativa conhecida; sujeitos suspeitos de ter TB ativa devem ser submetidos a exame clínico para a excluir (por exemplo, esfregaço de expetoração, radiografia de tórax); infeção por sífilis ativa conhecida.
20. Historial conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
21. Sujeitos com Hepatite B ativa não tratada (HBsAg positivo e ADN-VHB > 1000 cópias/mL [200 UI/mL] ou acima do limite inferior de deteção); sujeitos com Hepatite B são obrigados a receber tratamento anti-VHB durante o período de tratamento do estudo. Sujeitos com Hepatite C ativa (anticorpo VHC positivo e níveis de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).
22. Receção de vacinas vivas nos 30 dias anteriores ao tratamento do estudo, ou receção planeada de vacinas vivas durante o período do estudo.
23. Alergia conhecida a qualquer componente dos medicamentos do estudo; historial conhecido de reações de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
24. Historial conhecido de doença psiquiátrica, abuso de drogas, abuso de álcool ou abuso de substâncias.
25. Mulheres grávidas ou a amamentar.
26. Presença prévia ou atual de qualquer doença, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, afetar a participação completa do sujeito no estudo, ou onde a participação não seja do melhor interesse do sujeito.
27. Doenças locais ou sistémicas não causadas por malignidade; ou doenças/sintomas secundários ao tumor que levem a alto risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, como reação leucemoide relacionada com o tumor (GB > 20 × 10⁹/L), manifestações de caquexia (por exemplo, perda de peso conhecida > 10% nos 3 meses anteriores à triagem), IMC ≤ 18 (IMC = Peso [kg] / Altura [m²]), etc.