Knotenschonende Niedrigdosis-Strahlentherapie gleichzeitig mit Chemotherapie und PD-1-Inhibitor bei pMMR/MSS-Hochrisiko-Lokal fortgeschrittenem Kolonkarzinom: Eine prospektive, einarmige, Phase-II-Studie (MODIFI-L)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillig unterzeichnetes schriftliches Einverständnis.
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
3. ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung > 2 Jahre.
5. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Kolons (ohne Plattenepithel- oder sarkomatoide Komponenten).
6. Tumorbiposie-Immunhistochemie (IHC) zeigt pMMR (proficient Mismatch Repair), definiert als positive Expression aller vier Proteine: MSH1, MSH2, MSH6 und PMS2; oder Gentest zeigt MSS (Mikrosatelliten-stabil).
7. Staging als T4 und/oder N+ (Stadium IIB-III) gemäß AJCC 8. Auflage, bewertet durch Bildgebung (kontrastverstärktes CT oder MRT).
8. Vor der Einschreibung muss der Proband durch den für die Operation verantwortlichen Chirurgen anhand der Krankengeschichte bewertet werden, um die Eignung für eine R0-Resektion mit kurativer Absicht zu bestätigen.
9. Keine vorherige systemische oder lokale Antitumortherapie für Kolonkarzinom vor der Studientherapie, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, Biologika, kleinmolekularer zielgerichteter Therapie usw.
10. Probanden stimmen der Sammlung von Tumorgewebe- und peripheren Blutproben zu, die während des Screeningzeitraums und des Studienprozesses für verwandte Forschung benötigt werden.

11. Ausreichende Organfunktion:

    a) Hämatologie (keine Verwendung von Blutbestandteilen oder Zellwachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L. b) Nierenfunktion: i. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel: CrCl (mL/min) = {(140 - Alter) × Gewicht (kg) × 0,85 [bei Frauen]} / (Serumkreatinin (mg/dL) × 72)).

    ii. Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g. c) Leberfunktion: i. Serum-Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN (obere Grenze des Normalbereichs). ii. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L. d) Gerinnung: i. International Normalized Ratio (INR) und Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Herzfunktion: i. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

12. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Studientherapie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben (wenn das Urintestergebnis Negativität nicht bestätigen kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich, und das Serum-Ergebnis hat Vorrang). Wenn eine weibliche Probandin mit gebärfähigem Potenzial Geschlechtsverkehr mit einem nicht-sterilisierten männlichen Partner hat, muss sie ab dem Screening eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und sich einverstanden erklären, diese für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiterzuverwenden; das Absetzen der Verhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden. Periodische Enthaltsamkeit und Rhythmusmethoden sind keine akzeptablen Verhütungsformen.

    1. Frauen mit gebärfähigem Potenzial sind definiert als Frauen, die keinen chirurgischen Sterilisationen unterzogen wurden (d.h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) oder nicht postmenopausal sind (Menopause ist definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache, mit Serum-Follikelstimulierendem Hormon [FSH]-Spiegeln innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen).
    2. Hocheffektive Kontrazeption bezieht sich auf Methoden mit einer niedrigen Versagerrate (z.B. weniger als 1% pro Jahr) bei konsequenter und korrekter Anwendung. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hocheffektiv. Zusätzlich zu Barrieremethoden müssen weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial unabhängig eine hormonelle Verhütungsmethode (z.B. Antibabypille) anwenden, um sicherzustellen, dass keine Schwangerschaft eintritt.
13. Probanden sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein verdächtiger metastatischer Läsionen oder lokal fortgeschrittener nicht resektabler Erkrankung, unabhängig vom Krankheitsstadium.
2. Probanden, die innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung andere Malignome hatten, mit Ausnahme von kolorektalem Karzinom. Dies schließt Probanden mit anderen durch lokale Therapie geheilter Malignomen aus, wie basales oder Plattenepithel-Hautkarzinom, oberflächliches Blasenkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust.
3. Einnahme eines Untersuchungspräparats oder Untersuchungsgerätetherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Vorhandensein von Darmobstruktion, Darmperforation oder Darmblutung, die einen chirurgischen Notfalleingriff erfordert.
5. Multiple primäre kolorektale Karzinome.
6. Anamnese von Becken- oder Abdominalbestrahlung.
7. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder jeglicher Zustand, der die gastrointestinale Absorption beeinflusst.
8. Vorherige Einnahme jeglicher systemischer oder lokaler Antitumortherapie für lokal fortgeschrittenes Kolonkarzinom, einschließlich radikaler Chirurgie, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie (einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren, Immuncheckpoint-Agonisten, Immunzelltherapie oder jeglicher Therapie, die auf Tumorimmunmechanismen abzielt), Biologika, kleinmolekularer zielgerichteter Therapie usw.
9. Einnahme unspezifischer immunmodulatorischer Therapie (z.B. Interleukine, Interferone, Thymosin, Tumornekrosefaktor usw., ausschließlich IL-11 zur Behandlung von Thrombozytopenie) innerhalb von 2 Wochen vor der Studientherapie; Einnahme traditioneller chinesischer Medizin oder pflanzlicher Präparate mit Antitumorindikationen innerhalb von 1 Woche vor der Studientherapie.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung erfordert (z.B. krankheitsmodifizierende Antirheumatika, Kortikosteroide, Immunsuppressiva) innerhalb der letzten zwei Jahre. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
11. Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonitis oder Pneumonie, die systemische Glukokortikoidbehandlung erforderte, oder aktuelle Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung.
12. Anamnese von schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen; Patienten, die vorherige oder aktuelle langfristige Antikoagulationstherapie benötigen (z.B. Vorhofflimmerpatienten mit CHADS2-Score ≥ 2).
13. Aktuelle unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Stoffwechselstörungen, schwere aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis oder psychiatrische/soziale Bedingungen, die die Compliance des Probanden mit Studienanforderungen einschränken oder seine Fähigkeit zur Erteilung schriftlicher Einwilligung beeinträchtigen würden.

14. Anamnese von Myokarditis, Kardiomyopathie oder maligner Arrhythmie.

    1. Innerhalb von 12 Monaten vor der Studientherapie: instabile Angina pectoris, die Hospitalisierung erforderte, kongestive Herzinsuffizienz oder Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder periphere Venenthrombose), oder andere Herzschäden, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmie, Myokardinfarkt oder Ischämie).
    2. Innerhalb von 6 Monaten vor der Studientherapie: Anamnese von Ösophagus-/Magenvarizen, schwerem Ulkus, nicht verheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, gastrointestinaler Obstruktion, intraabdominalem Abszess oder akuter gastrointestinaler Blutung.
    3. Innerhalb von 6 Monaten vor der Studientherapie: jegliches arterielles thromboembolisches Ereignis, NCI CTCAE v5.0 Grad 3 oder höhere venöse Thromboembolie, transitorische ischämische Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Unfall (Schlaganfall), hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.
    4. Innerhalb von 1 Monat vor der Studientherapie: akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).
    5. Aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz oraler antihypertensiver Medikation.
15. Aktive oder dokumentierte Anamnese von entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronische Diarrhoe).
16. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Studientherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Begleiterkrankungen, die Hospitalisierung erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion, die systemische Antiinfektivabehandlung innerhalb von 10 Tagen vor der Studientherapie erfordert (ausschließlich antiviraler Behandlung für Hepatitis B oder C).
17. Größere Chirurgie oder schweres Trauma innerhalb von 30 Tagen vor der Studientherapie; kleinere lokale Chirurgie innerhalb von 3 Tagen vor der Studientherapie (ausschließlich Peripherally Inserted Central Catheter [PICC] oder Central Venous Catheter [CVC] Platzierung).
18. Anamnese von Immundefizienz; positiver HIV-Antikörpertest; aktuell langfristige systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva einnehmend.
19. Bekannte aktive Tuberkulose (TB); Probanden mit Verdacht auf aktive TB müssen klinisch untersucht werden, um diese auszuschließen (z.B. Sputumausstrich, Röntgen-Thorax); bekannte aktive Syphilisinfektion.
20. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
21. Unbehandelte aktive Hepatitis-B-Probanden (HBsAg positiv und HBV-DNA > 1000 Kopien/mL [200 IU/mL] oder oberhalb der Nachweisgrenze); Hepatitis-B-Probanden müssen während der Studientherapieperiode anti-HBV-Behandlung erhalten. Aktive Hepatitis-C-Probanden (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel oberhalb der Nachweisgrenze).
22. Einnahme von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der Studientherapie oder geplante Einnahme von Lebendimpfstoffen während des Studienzeitraums.
23. Bekannte Allergie gegen jegliche Komponente der Studienmedikamente; bekannte Anamnese von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
24. Bekannte Anamnese von psychiatrischer Erkrankung, Drogenmissbrauch, Alkoholmissbrauch oder Substanzmissbrauch.
25. Schwangere oder stillende Frauen.
26. Vorherige oder aktuelle Anwesenheit jeglicher Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie, die Studienergebnisse verfälschen könnte, die volle Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnte oder bei der Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden ist.
27. Lokale oder systemische Erkrankungen, die nicht durch Malignität verursacht sind; oder Erkrankungen/Symptome sekundär zum Tumor, die zu hohem medizinischem Risiko und/oder Unsicherheit in der Überlebensbewertung führen, wie tumorassoziierte leukämoide Reaktion (WBC > 20 × 10⁹/L), Manifestationen von Kachexie (z.B. bekannter Gewichtsverlust > 10% in den 3 Monaten vor dem Screening), BMI ≤ 18 (BMI = Gewicht [kg] / Größe [m²]) usw.