Node-Sparande Lågdos Strålbehandling Samtidigt Som Kemoterapi Och PD-1-hämmare I pMMR/MSS Högerisk Lokalt Avancerad Tjocktarmscancer: En Prospektiv, Enarms, Fas II-studie (MODIFI-L)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år och ≤ 75 år vid tidpunkten för inkludering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
4. Livsförväntning > 2 år.
5. Histologiskt bekräftad adenocarcinom i colon (utan skivepitel- eller sarkomatoida komponenter).
6. Tumörbiopsi immunohistokemi (IHC) indikerar pMMR (proficient Mismatch Repair), definierad som positiv uttryck av alla fyra proteiner: MSH1, MSH2, MSH6 och PMS2; eller genetisk testning indikerar MSS (Microsatellite Stable).
7. Stadied som T4 och/eller N+ (Stadium IIB-III) enligt AJCC 8:e upplagan, som utvärderats med bilddiagnostik (kontrastförstärkt CT eller MRI).
8. Innan inkludering måste subjektet utvärderas av en kirurg ansvarig för operationen baserat på medicinsk historia för att bekräfta behörighet för R0-resektion med kurativt syfte.
9. Ingen tidigare systemisk eller lokal anti-tumörterapi för tjocktarmscancer före studibehandling, inklusive strålbehandling, kemoterapi, immunterapi, biologiska läkemedel, småmolekylär målinriktad terapi etc.
10. Subjekt samtycker till insamling av tumörvävnad och perifert blodprov som krävs under screeningsperioden och studieprocessen för användning i relaterad forskning.

11. Tillräcklig organfunktion:

    a) Hematologi (ingen användning av blodkomponenter eller celltillväxtfaktorer inom 7 dagar före start av studibehandling): i. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³). ii. Trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L. b) Njure: i. Beräknad kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault formel: CrCl (mL/min) = {(140 - Ålder) × Vikt (kg) × 0,85 [om kvinna]} / (Serumkreatinin (mg/dL) × 72)).

    ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering < 1,0 g. c) Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN (övre normalgräns). ii. AST och ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Serum albumin (ALB) ≥ 28 g/L. d) Koagulation: i. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Hjärtfunktion: i. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

12. Kvinnliga subjekt med barnafödande potential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 3 dagar före studibehandling (om urintestresultatet inte kan bekräfta negativitet, krävs serumgraviditetstest, och serumresultatet gäller). Om ett kvinnligt subjekt med barnafödande potential har sexuellt umgänge med en icke-steriliserad manlig partner måste hon använda en acceptabel preventivmetod från screening och samtycka till att fortsätta använda den i 120 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet; upphörande av preventivmedel efter denna tidpunkt bör diskuteras med undersökaren. Periodisk avhållsamhet och rytmmetoder är inte acceptabla preventivmetoder.

    1. Kvinnor med barnafödande potential definieras som kvinnor som inte genomgått kirurgisk sterilisering (dvs. bilateral tubarligering, bilateral ovariektomi eller hysterektomi) eller inte är postmenopausala (menopaus definieras som minst 12 på varandra följande månader av amenorré utan alternativ medicinsk orsak, med serum follikelstimulerande hormon [FSH]-nivåer inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor).
    2. Högeffektiv preventivmetod avser metoder med låg felhastighet (t.ex. mindre än 1% per år) vid konsekvent och korrekt användning. Inte alla preventivmetoder är högeffektiva. Förutom barriärmetoder måste kvinnliga subjekt med barnafödande potential oberoende använda en hormonell preventivmetod (t.ex. p-piller) för att säkerställa att graviditet inte inträffar.
13. Subjekt är villiga och kapabla att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studiekrav.

Exklusionskriterier:

1. Närvaro av misstänkta metastatiska lesioner eller lokalt avancerad oresekabel sjukdom, oavsett sjukdomsstadium.
2. Subjekt som haft andra maligniteter inom 5 år före inkludering, exklusive kolorektal cancer. Detta exkluderar subjekt med andra maligniteter botade med lokal terapi, såsom basal- eller skivepitelcellskancer i huden, ytlig urinblåsecancer eller carcinoma in situ i bröstet.
3. Mottagning av något undersökningsläkemedel eller undersökningsapparat-terapi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
4. Närvaro av tarmobstruktion, tarmperforation eller tarmblödning som kräver akut kirurgisk intervention.
5. Multipel primär kolorektal cancer.
6. Historia av bäcken- eller abdominal strålbehandling.
7. Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption.
8. Tidigare mottagning av någon systemisk eller lokal anti-tumörterapi för lokalt avancerad tjocktarmscancer, inklusive radikal kirurgi, kemoterapi, strålbehandling, immunterapi (inklusive immunkontrollinhibitorer, immunkontrollagonister, immuncellsterapi eller någon terapi som riktar sig mot tumörimmunmekanismer), biologiska läkemedel, småmolekylär målinriktad terapi etc.
9. Mottagning av icke-specifik immunmodulerande terapi (t.ex. interleukiner, interferon, tymosin, tumörnekrosfaktor etc., exklusive IL-11 använt för trombocytopeni) inom 2 veckor före studibehandling; mottagning av traditionell kinesisk medicin eller örtpreparat med anti-tumörindikationer inom 1 vecka före studibehandling.
10. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, kortikosteroider, immunosuppressiva läkemedel) under de senaste två åren. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för binyrel- eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som systemisk behandling.
11. Historia av icke-infektiös pneumonit eller pneumoni som krävt systemisk glukokortikoidbehandling, eller nuvarande historia av interstitiell lungsjukdom.
12. Historia av allvarlig blödningstendens eller koagulationsrubbningar; patienter som kräver tidigare eller nuvarande långvarig antikoagulationsbehandling (t.ex. förmaksflimmerpatienter som uppfyller CHADS2-poäng ≥ 2).
13. Nuvarande okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till dekompenserad levercirros, nefrotiskt syndrom, okontrollerade metabola störningar, svår aktiv peptiskt ulcussjukdom eller gastrit, eller psykiatriska/sociala tillstånd som skulle begränsa subjektets följsamhet till studiekrav eller påverka deras förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

14. Historia av myokardit, kardiomyopati eller malign arytmi.

    1. Inom 12 månader före studibehandling: instabil angina som krävt sjukhusvård, kongestiv hjärtsvikt, eller vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som krävt kirurgisk reparation eller perifer venös trombos), eller annan hjärtaskada som kan påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedlet (t.ex. dåligt kontrollerad arytmi, hjärtinfarkt eller ischemi).
    2. Inom 6 månader före studibehandling: historia av esofagus-/gastriska varicer, svår ulcer, oläkta sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, gastrointestinal obstruktion, intraabdominellt absces, eller akut gastrointestinal blödning.
    3. Inom 6 månader före studibehandling: någon arteriell tromboembolisk händelse, NCI CTCAE v5.0 Grad 3 eller högre venös tromboembolism, transient ischemisk attack (TIA), cerebrovaskulär olycka (stroke), hyperton kris, eller hyperton encefalopati.
    4. Inom 1 månad före studibehandling: akut exacerbation av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).
    5. Nuvarande hypertoni med systoliskt BT ≥ 160 mmHg eller diastoliskt BT ≥ 100 mmHg trots oral antihypertensiv medicin.
15. Aktiv eller dokumenterad historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, eller kronisk diarré).
16. Svår infektion inom 4 veckor före studibehandling, inklusive men inte begränsat till komorbiditeter som krävt sjukhusvård, sepsis, eller svår pneumoni; aktiv infektion som krävt systemisk anti-infektiv behandling inom 10 dagar före studibehandling (exklusive antiviral behandling för hepatit B eller C).
17. Större kirurgi eller svår trauma inom 30 dagar före studibehandling; mindre lokal kirurgi inom 3 dagar före studibehandling (exklusive placering av Peripherally Inserted Central Catheter [PICC] eller Central Venous Catheter [CVC]).
18. Historia av immunbrist; positivt HIV-antikroppstest; nuvarande mottagning av långvarig systemisk kortikosteroid eller annat immunosuppressivt läkemedel.
19. Känd aktiv tuberkulos (TB); subjekt misstänkta för aktiv TB måste genomgå klinisk undersökning för att utesluta den (t.ex. sputsmear, röntgen bröstkorg); känd aktiv syfilisinfektion.
20. Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
21. Obehandlad aktiv hepatit B-subjekt (HBsAg positiv och HBV-DNA > 1000 kopior/mL [200 IU/mL] eller över nedre detektionsgräns); subjekt med hepatit B krävs att få anti-HBV-behandling under studibehandlingsperioden. Aktiv hepatit C-subjekt (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA-nivåer över nedre detektionsgräns).
22. Mottagning av levande vacciner inom 30 dagar före studibehandling, eller planerad mottagning av levande vacciner under studieperioden.
23. Känd allergi mot någon komponent av studieläkemedlen; känd historia av svåra överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
24. Känd historia av psykisk sjukdom, drogmissbruk, alkoholmissbruk, eller substansmissbruk.
25. Gravida eller ammande kvinnor.
26. Tidigare eller nuvarande närvaro av någon sjukdom, behandling, eller laboratorieabnormalitet som kan förvirra studieresultat, påverka subjektets fullständiga deltagande i studien, eller där deltagande inte är i subjektets bästa intresse.
27. Lokal eller systemisk sjukdom inte orsakad av malignitet; eller sjukdomar/symptom sekundära till tumören som leder till hög medicinsk risk och/eller osäkerhet i överlevnadsutvärdering, såsom tumörrelaterad leukemoid reaktion (WBC > 20 × 10⁹/L), manifestationer av kakexi (t.ex. känd viktminskning > 10% under de 3 månaderna före screening), BMI ≤ 18 (BMI = Vikt [kg] / Längd [m²]), etc.