Нод-сберегающая лучевая терапия низкой дозой в сочетании с химиотерапией и ингибитором PD-1 при pMMR/MSS высокорисковом местно-распространенном раке толстой кишки: проспективное однорукавное исследование II фазы (MODIFI-L)

Критерии включения:

1. Добровольное подписание письменного информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент включения в исследование.
3. Оценка статуса работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 2 года.
5. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки (без плоскоклеточных или саркоматоидных компонентов).
6. Иммуногистохимия (ИГХ) биопсии опухоли указывает на pMMR (прогрессирующий репаративный дефект), определяемый как положительная экспрессия всех четырех белков: MSH1, MSH2, MSH6 и PMS2; или генетическое тестирование указывает на MSS (микросателлитная стабильность).
7. Стадия T4 и/или N+ (стадия IIB-III) согласно 8-му изданию AJCC, оцененная с помощью визуализации (КТ с контрастом или МРТ).
8. Перед включением субъект должен быть оценен хирургом, ответственным за операцию, на основании медицинской истории, чтобы подтвердить возможность R0-резекции с лечебной целью.
9. Отсутствие предшествующей системной или местной противоопухолевой терапии по поводу рака толстой кишки до начала лечения в исследовании, включая лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, биологические препараты, таргетную терапию малыми молекулами и т.д.
10. Субъекты соглашаются на сбор образцов опухолевой ткани и периферической крови, необходимых в период скрининга и в ходе исследования, для использования в связанных исследованиях.

11. Адекватная функция органов:

    a) Гематология (без использования компонентов крови или факторов роста клеток в течение 7 дней до начала лечения в исследовании): i. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/л (1,500/мм³). ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л (100,000/мм³). iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л. b) Почки: i. Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта: CrCl (мл/мин) = {(140 - Возраст) × Вес (кг) × 0.85 [если женщина]} / (Сывороточный креатинин (мг/дл) × 72)).

    ii. Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в моче за 24 часа < 1.0 г. c) Печень: i. Общий билирубин сыворотки (TBil) ≤ 1.5 × ВГН (верхняя граница нормы). ii. АСТ и АЛТ ≤ 2.5 × ВГН. iii. Альбумин сыворотки (ALB) ≥ 28 г/л. d) Коагуляция: i. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН.

    e) Сердечная функция: i. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

12. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке в течение 3 дней до начала лечения в исследовании (если результат теста мочи не может подтвердить отрицательность, требуется тест на беременность в сыворотке, и результат сыворотки является определяющим). Если женщина детородного потенциала вступает в половой контакт с нестерилизованным мужским партнером, она должна использовать приемлемый метод контрацепции, начиная со скрининга, и согласиться продолжать его использование в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; прекращение контрацепции после этого момента должно быть обсуждено с исследователем. Периодическое воздержание и ритмические методы не являются приемлемыми формами контрацепции.

    1. Женщины детородного потенциала определяются как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации (т.е. двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии или гистерэктомии) или не находятся в постменопаузе (менопауза определяется как минимум 12 последовательных месяцев аменореи без альтернативной медицинской причины, с уровнями фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке в пределах лабораторного референсного диапазона для женщин в постменопаузе).
    2. Высокоэффективная контрацепция относится к методам с низким уровнем неудач (например, менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Не все методы контрацепции являются высокоэффективными. В дополнение к барьерным методам, женщины детородного потенциала должны независимо использовать гормональный метод контрацепции (например, противозачаточные таблетки), чтобы гарантировать, что беременность не наступит.
13. Субъекты готовы и способны соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.

Критерии исключения:

1. Наличие подозрительных метастатических поражений или локально распространенного нерезектабельного заболевания, независимо от стадии заболевания.
2. Субъекты, у которых были другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до включения, исключая колоректальный рак. Это исключает субъектов с другими злокачественными новообразованиями, излеченными местной терапией, такими как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак in situ молочной железы.
3. Получение любого исследуемого препарата или терапии с использованием исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Наличие кишечной непроходимости, перфорации кишечника или кишечного кровотечения, требующих экстренного хирургического вмешательства.
5. Множественные первичные колоректальные раки.
6. Анамнез лучевой терапии таза или живота.
7. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на желудочно-кишечное всасывание.
8. Предшествующее получение любой системной или местной противоопухолевой терапии по поводу локально распространенного рака толстой кишки, включая радикальную хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию (включая ингибиторы иммунных контрольных точек, агонисты иммунных контрольных точек, терапию иммунными клетками или любую терапию, нацеленную на опухолевые иммунные механизмы), биологические препараты, таргетную терапию малыми молекулами и т.д.
9. Получение неспецифической иммуномодулирующей терапии (например, интерлейкины, интерфероны, тимозин, фактор некроза опухоли и т.д., исключая IL-11, используемый для тромбоцитопении) в течение 2 недель до начала лечения в исследовании; получение традиционной китайской медицины или растительных препаратов с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до начала лечения в исследовании.
10. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, кортикостероиды, иммунодепрессанты) в течение последних двух лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая замена кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
11. Анамнез неинфекционной пневмонии или пневмонии, требующей системного лечения глюкокортикоидами, или текущий анамнез интерстициального заболевания легких.
12. Анамнез тяжелой склонности к кровотечениям или нарушений свертываемости крови; пациенты, требующие предшествующей или текущей длительной антикоагулянтной терапии (например, пациенты с фибрилляцией предсердий, соответствующие оценке CHADS2 ≥ 2).
13. Текущие неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемые метаболические нарушения, тяжелая активная язвенная болезнь желудка или гастрит, или психические/социальные состояния, которые ограничили бы соблюдение субъектом требований исследования или повлияли на его способность предоставить письменное информированное согласие.

14. Анамнез миокардита, кардиомиопатии или злокачественной аритмии.

    1. В течение 12 месяцев до начала лечения в исследовании: нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, застойная сердечная недостаточность или сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, требующая хирургического ремонта, или периферический венозный тромбоз), или другие повреждения сердца, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемая аритмия, инфаркт миокарда или ишемия).
    2. В течение 6 месяцев до начала лечения в исследовании: анамнез варикозного расширения вен пищевода/желудка, тяжелой язвы, незаживающей раны, перфорации желудочно-кишечного тракта, абдоминального свища, желудочно-кишечной непроходимости, внутрибрюшного абсцесса или острого желудочно-кишечного кровотечения.
    3. В течение 6 месяцев до начала лечения в исследовании: любое артериальное тромбоэмболическое событие, венозная тромбоэмболия степени 3 или выше по NCI CTCAE v5.0, транзиторная ишемическая атака (ТИА), цереброваскулярный инцидент (инсульт), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
    4. В течение 1 месяца до начала лечения в исследовании: острое обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
    5. Текущая гипертензия с систолическим АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическим АД ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на пероральную антигипертензивную терапию.
15. Активное или документированное в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).
16. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала лечения в исследовании, включая, но не ограничиваясь, сопутствующие заболевания, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; активная инфекция, требующая системного противомикробного лечения в течение 10 дней до начала лечения в исследовании (исключая противовирусное лечение гепатита B или C).
17. Крупная хирургия или тяжелая травма в течение 30 дней до начала лечения в исследовании; малая локальная хирургия в течение 3 дней до начала лечения в исследовании (исключая установку периферически вводимого центрального катетера [ПВЦК] или центрального венозного катетера [ЦВК]).
18. Анамнез иммунодефицита; положительный тест на антитела к ВИЧ; текущее получение длительной системной терапии кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.
19. Известный активный туберкулез (ТБ); субъекты с подозрением на активный ТБ должны пройти клиническое обследование для его исключения (например, мазок мокроты, рентген грудной клетки); известная активная инфекция сифилиса.
20. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
21. Нелеченные субъекты с активным гепатитом B (HBsAg положительный и HBV-ДНК > 1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения); субъекты с гепатитом B должны получать противовирусное лечение в период лечения в исследовании. Субъекты с активным гепатитом C (антитела к HCV положительные и уровни HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения).
22. Получение живых вакцин в течение 30 дней до начала лечения в исследовании или планируемое получение живых вакцин в течение периода исследования.
23. Известная аллергия на любой компонент исследуемых препаратов; известный анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
24. Известный анамнез психического заболевания, злоупотребления наркотиками, алкоголем или веществами.
25. Беременные или кормящие женщины.
26. Предшествующее или текущее наличие любого заболевания, лечения или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, повлиять на полное участие субъекта в исследовании или когда участие не в интересах субъекта.
27. Локальные или системные заболевания, не вызванные злокачественностью; или заболевания/симптомы, вторичные по отношению к опухоли, которые приводят к высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости, такие как опухолевая лейкемоидная реакция (WBC > 20 × 10⁹/л), проявления кахексии (например, известная потеря веса > 10% в течение 3 месяцев до скрининга), ИМТ ≤ 18 (ИМТ = Вес [кг] / Рост [м²]) и т.д.