Radioterapia de Baja Dosis con Conservación de Ganglios Linfáticos Concurrente con Quimioterapia e Inhibidor de PD-1 en Cáncer de Colon Localmente Avanzado de Alto Riesgo pMMR/MSS: Un Ensayo Prospectivo, de Un Solo Brazo, de Fase II (MODIFI-L)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado voluntariamente.
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años en el momento de la inclusión.
3. Puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Expectativa de vida > 2 años.
5. Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente (sin componentes escamosos o sarcomatoides).
6. La inmunohistoquímica (IHC) de la biopsia tumoral indica pMMR (reparación de errores de emparejamiento competente), definida como expresión positiva de las cuatro proteínas: MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2; o las pruebas genéticas indican MSS (estabilidad de microsatélites).
7. Estadificado como T4 y/o N+ (Estadio IIB-III) según la 8ª edición de la AJCC, evaluado por imágenes (TC con contraste o RM).
8. Antes de la inclusión, el sujeto debe ser evaluado por un cirujano responsable de la operación basándose en la historia médica para confirmar la elegibilidad para resección R0 con intención curativa.
9. Sin terapia antitumoral sistémica o local previa para el cáncer de colon antes del tratamiento del estudio, incluida radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, biológicos, terapia dirigida con moléculas pequeñas, etc.
10. Los sujetos aceptan la recolección de tejido tumoral y muestras de sangre periférica requeridas durante el período de selección y el proceso del estudio para su uso en investigaciones relacionadas.

11. Función orgánica adecuada:

    a) Hematología (sin uso de componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Renal: i. Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = {(140 - Edad) × Peso (kg) × 0,85 [si es mujer]} / (Creatinina sérica (mg/dL) × 72)).

    ii. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1,0 g. c) Hepática: i. Bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 × LSN (Límite Superior de Normalidad). ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN. iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulación: i. Relación Normalizada Internacional (INR) y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

    e) Función cardíaca: i. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

12. Las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos al tratamiento del estudio (si el resultado de la prueba de orina no puede confirmar la negatividad, se requiere una prueba de embarazo en suero, y el resultado sérico prevalece). Si una mujer con potencial de embarazo mantiene actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, debe usar un método anticonceptivo aceptable desde la selección y aceptar continuar usándolo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; la interrupción de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con el investigador. La abstinencia periódica y los métodos del ritmo no son formas aceptables de anticoncepción.

    1. Se definen mujeres con potencial de embarazo como aquellas que no se han sometido a esterilización quirúrgica (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) o que no son posmenopáusicas (la menopausia se define como al menos 12 meses consecutivos de amenorrea sin causa médica alternativa, con niveles séricos de hormona foliculoestimulante [FSH] dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas).
    2. La anticoncepción altamente efectiva se refiere a métodos con una tasa de fallo baja (por ejemplo, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta. No todos los métodos anticonceptivos son altamente efectivos. Además de los métodos de barrera, las mujeres con potencial de embarazo deben usar de forma independiente un método anticonceptivo hormonal (por ejemplo, píldoras anticonceptivas) para asegurar que no ocurra un embarazo.
13. Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de lesiones metastásicas sospechosas o enfermedad localmente avanzada no resecable, independientemente del estadio de la enfermedad.
2. Sujetos que han tenido otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la inclusión, excluyendo el cáncer colorrectal. Esto excluye a sujetos con otras neoplasias malignas curadas por terapia local, como cáncer de piel basocelular o escamoso, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de mama.
3. Recepción de cualquier fármaco en investigación o terapia con dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Presencia de obstrucción intestinal, perforación intestinal o sangrado intestinal que requiera intervención quirúrgica de emergencia.
5. Cáncer colorrectal primario múltiple.
6. Antecedentes de radioterapia pélvica o abdominal.
7. Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal.
8. Recepción previa de cualquier terapia antitumoral sistémica o local para cáncer de colon localmente avanzado, incluyendo cirugía radical, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia (incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitario, agonistas de puntos de control inmunitario, terapia con células inmunitarias o cualquier terapia dirigida a mecanismos inmunitarios tumorales), biológicos, terapia dirigida con moléculas pequeñas, etc.
9. Recepción de terapia inmunomoduladora no específica (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosina, factor de necrosis tumoral, etc., excluyendo IL-11 usada para trombocitopenia) dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio; recepción de medicina tradicional china o preparaciones herbales con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana previa al tratamiento del estudio.
10. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores) dentro de los últimos dos años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
11. Antecedentes de neumonitis no infecciosa o neumonía que requiera tratamiento sistémico con glucocorticoides, o antecedentes actuales de enfermedad pulmonar intersticial.
12. Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o trastornos de la coagulación; pacientes que requieren terapia anticoagulante previa o actual a largo plazo (por ejemplo, pacientes con fibrilación auricular que cumplan con puntuación CHADS2 ≥ 2).
13. Comorbilidades no controladas actuales, incluyendo pero no limitadas a cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, enfermedad péptica ulcerosa o gastritis activa grave, o condiciones psiquiátricas/sociales que limitarían el cumplimiento del sujeto con los requisitos del estudio o afectarían su capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.

14. Antecedentes de miocarditis, miocardiopatía o arritmia maligna.

    1. Dentro de los 12 meses previos al tratamiento del estudio: angina inestable que requiera hospitalización, insuficiencia cardíaca congestiva, o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis venosa periférica), u otro daño cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmia mal controlada, infarto de miocardio o isquemia).
    2. Dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio: antecedentes de várices esofágicas/gástricas, úlcera grave, herida no curada, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal agudo.
    3. Dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio: cualquier evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior según NCI CTCAE v5.0, ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ictus), crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
    4. Dentro de 1 mes previo al tratamiento del estudio: exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
    5. Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de medicación antihipertensiva oral.
15. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
16. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitada a comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo tratamiento antiviral para Hepatitis B o C).
17. Cirugía mayor o trauma grave dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio; cirugía local menor dentro de los 3 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo colocación de catéter venoso central periférico [PICC] o catéter venoso central [CVC]).
18. Antecedentes de inmunodeficiencia; prueba de anticuerpos contra VIH positiva; recepción actual de corticosteroides sistémicos a largo plazo u otros inmunosupresores.
19. Tuberculosis (TB) activa conocida; los sujetos sospechosos de tener TB activa deben someterse a examen clínico para excluirla (por ejemplo, frotis de esputo, radiografía de tórax); infección activa por sífilis conocida.
20. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.
21. Sujetos con Hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo y ADN-VHB > 1000 copias/mL [200 UI/mL] o por encima del límite inferior de detección); se requiere que los sujetos con Hepatitis B reciban tratamiento anti-VHB durante el período de tratamiento del estudio. Sujetos con Hepatitis C activa (anticuerpos contra VHC positivo y niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
22. Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio, o planificación de recepción de vacunas vivas durante el período del estudio.
23. Alergia conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio; antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
24. Antecedentes conocidos de enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas, abuso de alcohol o abuso de sustancias.
25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
26. Presencia previa o actual de cualquier enfermedad, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, afectar la participación completa del sujeto en el estudio, o donde la participación no sea en el mejor interés del sujeto.
27. Enfermedades locales o sistémicas no causadas por malignidad; o enfermedades/síntomas secundarios al tumor que conduzcan a alto riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia, como reacción leucemoide relacionada con tumor (GB > 20 × 10⁹/L), manifestaciones de caquexia (por ejemplo, pérdida de peso conocida > 10% en los 3 meses previos a la selección), IMC ≤ 18 (IMC = Peso [kg] / Altura [m²]), etc.