Radiothérapie à faible dose épargnant les ganglions lymphatiques concomitante à la chimiothérapie et à un inhibiteur de PD-1 dans le cancer du côlon localement avancé à haut risque pMMR/MSS : une étude prospective, monobras, de phase II (MODIFI-L)

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit signé volontairement.
2. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans au moment de l'inclusion.
3. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie > 2 ans.
5. Adénocarcinome du côlon confirmé histologiquement (sans composantes squameuses ou sarcomatoïdes).
6. L'immunohistochimie (IHC) de la biopsie tumorale indique un pMMR (réparation des mésappariements compétente), définie par une expression positive des quatre protéines : MSH1, MSH2, MSH6 et PMS2 ; ou un test génétique indique un MSS (microsatellites stables).
7. Stade T4 et/ou N+ (stade IIB-III) selon la 8e édition de l'AJCC, évalué par imagerie (TDM avec contraste ou IRM).
8. Avant l'inclusion, le sujet doit être évalué par un chirurgien responsable de l'opération sur la base des antécédents médicaux pour confirmer l'éligibilité à une résection R0 à visée curative.
9. Aucun traitement anti-tumoral systémique ou local antérieur pour le cancer du côlon avant le traitement de l'étude, y compris radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, biothérapies, thérapies ciblées par petites molécules, etc.
10. Les sujets acceptent la collecte d'échantillons de tissu tumoral et de sang périphérique requis pendant la période de sélection et le processus de l'étude pour une utilisation dans la recherche associée.

11. Fonction organique adéquate :

    a) Hématologie (aucune utilisation de composants sanguins ou de facteurs de croissance cellulaire dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude) : i. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³). ii. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hémoglobine ≥ 90 g/L. b) Rénal : i. Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault : CrCl (mL/min) = {(140 - Âge) × Poids (kg) × 0,85 [si femme]} / (Créatinine sérique (mg/dL) × 72)).

    ii. Protéinurie < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g. c) Hépatique : i. Bilirubine totale sérique (TBil) ≤ 1,5 × LSN (limite supérieure de la normale). ii. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN. iii. Albumine sérique (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulation : i. INR (International Normalized Ratio) et TCA (temps de céphaline activée) ≤ 1,5 × LSN.

    e) Fonction cardiaque : i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

12. Les sujets femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant le traitement de l'étude (si le résultat urinaire ne peut confirmer la négativité, un test de grossesse sérique est requis, et le résultat sérique prévaut). Si une femme en âge de procréer a des relations sexuelles avec un partenaire masculin non stérilisé, elle doit utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du dépistage et accepter de la poursuivre pendant 120 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ; l'arrêt de la contraception après ce délai doit être discuté avec l'investigateur. L'abstinence périodique et les méthodes du rythme ne sont pas des formes acceptables de contraception.

    1. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire ligature des trompes bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) ou n'étant pas ménopausées (la ménopause est définie comme au moins 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans autre cause médicale, avec des taux sériques de FSH (hormone folliculo-stimulante) dans la plage de référence de laboratoire pour les femmes ménopausées).
    2. Une contraception hautement efficace fait référence à des méthodes avec un faible taux d'échec (par exemple, moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière constante et correcte. Toutes les méthodes contraceptives ne sont pas hautement efficaces. En plus des méthodes barrières, les femmes en âge de procréer doivent utiliser indépendamment une méthode contraceptive hormonale (par exemple, pilule contraceptive) pour éviter une grossesse.
13. Les sujets sont disposés et capables de respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et les autres exigences de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Présence de lésions métastatiques suspectes ou de maladie localement avancée non résécable, quel que soit le stade de la maladie.
2. Sujets ayant eu d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exclusion du cancer colorectal. Ceci exclut les sujets avec d'autres tumeurs malignes guéries par traitement local, comme le carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie, ou le carcinome in situ du sein.
3. Administration de tout médicament expérimental ou traitement par dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
4. Présence d'une occlusion intestinale, d'une perforation intestinale ou d'un saignement intestinal nécessitant une intervention chirurgicale d'urgence.
5. Cancers colorectaux primitifs multiples.
6. Antécédents de radiothérapie pelvienne ou abdominale.
7. Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption, ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale.
8. Administration antérieure de tout traitement anti-tumoral systémique ou local pour un cancer du côlon localement avancé, y compris chirurgie radicale, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie (y compris inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, agonistes de points de contrôle immunitaires, thérapie cellulaire immunitaire, ou tout traitement ciblant les mécanismes immunitaires tumoraux), biothérapies, thérapies ciblées par petites molécules, etc.
9. Administration d'une thérapie immunomodulatrice non spécifique (par exemple, interleukines, interférons, thymosine, facteur de nécrose tumorale, etc., à l'exclusion de l'IL-11 utilisée pour la thrombocytopénie) dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude ; administration de médecine traditionnelle chinoise ou de préparations à base de plantes avec des indications anti-tumorales dans la semaine précédant le traitement de l'étude.
10. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, corticostéroïdes, immunosuppresseurs) au cours des deux dernières années. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, ou remplacement corticostéroïde physiologique pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
11. Antécédents de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie nécessitant un traitement systémique par glucocorticoïdes, ou antécédents actuels de maladie pulmonaire interstitielle.
12. Antécédents de tendance hémorragique sévère ou de troubles de la coagulation ; patients nécessitant un traitement anticoagulant à long terme antérieur ou actuel (par exemple, patients avec fibrillation auriculaire ayant un score CHADS2 ≥ 2).
13. Comorbidités non contrôlées actuelles, y compris mais sans s'y limiter : cirrhose décompensée, syndrome néphrotique, troubles métaboliques non contrôlés, ulcère peptique sévère actif ou gastrite, ou conditions psychiatriques/sociales limitant la conformité du sujet aux exigences de l'étude ou affectant sa capacité à fournir un consentement éclairé écrit.

14. Antécédents de myocardite, cardiomyopathie ou arythmie maligne.

    1. Dans les 12 mois précédant le traitement de l'étude : angor instable nécessitant une hospitalisation, insuffisance cardiaque congestive, ou maladie vasculaire (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose veineuse périphérique), ou autre atteinte cardiaque pouvant affecter l'évaluation de sécurité du médicament de l'étude (par exemple, arythmie mal contrôlée, infarctus du myocarde, ou ischémie).
    2. Dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude : antécédents de varices œsophagiennes/gastriques, ulcère sévère, plaie non cicatrisée, perforation gastro-intestinale, fistule abdominale, obstruction gastro-intestinale, abcès intra-abdominal, ou saignement gastro-intestinal aigu.
    3. Dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude : tout événement thromboembolique artériel, thromboembolie veineuse de grade 3 ou supérieur selon NCI CTCAE v5.0, accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral (AVC), crise hypertensive, ou encéphalopathie hypertensive.
    4. Dans le mois précédant le traitement de l'étude : exacerbation aiguë de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
    5. Hypertension actuelle avec PA systolique ≥ 160 mmHg ou PA diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur oral.
15. Maladie inflammatoire de l'intestin active ou documentée (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, ou diarrhée chronique).
16. Infection sévère dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, y compris mais sans s'y limiter : comorbidités nécessitant une hospitalisation, septicémie, ou pneumonie sévère ; infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 10 jours précédant le traitement de l'étude (à l'exclusion du traitement antiviral pour l'hépatite B ou C).
17. Chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude ; chirurgie locale mineure dans les 3 jours précédant le traitement de l'étude (à l'exclusion de la pose d'un cathéter veineux central périphérique [PICC] ou d'un cathéter veineux central [CVC]).
18. Antécédents d'immunodéficience ; test d'anticorps VIH positif ; traitement actuel par corticostéroïdes systémiques à long terme ou autres immunosuppresseurs.
19. Tuberculose (TB) active connue ; les sujets suspectés de TB active doivent subir un examen clinique pour l'exclure (par exemple, frottis d'expectoration, radiographie thoracique) ; infection syphilitique active connue.
20. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
21. Sujets avec hépatite B active non traitée (Ag HBs positif et ADN-VHB > 1 000 copies/mL [200 UI/mL] ou au-dessus de la limite de détection) ; les sujets avec hépatite B doivent recevoir un traitement anti-VHB pendant la période de traitement de l'étude. Sujets avec hépatite C active (anticorps anti-VHC positif et taux d'ARN-VHC au-dessus de la limite de détection).
22. Administration de vaccins vivants dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude, ou planification de l'administration de vaccins vivants pendant la période de l'étude.
23. Allergie connue à tout composant des médicaments de l'étude ; antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
24. Antécédents connus de maladie psychiatrique, d'abus de drogues, d'abus d'alcool ou de toxicomanie.
25. Femmes enceintes ou allaitantes.
26. Présence antérieure ou actuelle de toute maladie, traitement ou anomalie de laboratoire pouvant fausser les résultats de l'étude, affecter la participation complète du sujet à l'étude, ou pour laquelle la participation n'est pas dans l'intérêt supérieur du sujet.
27. Maladies locales ou systémiques non causées par la malignité ; ou maladies/symptômes secondaires à la tumeur entraînant un risque médical élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie, comme une réaction leucémoïde liée à la tumeur (GB > 20 × 10⁹/L), manifestations de cachexie (par exemple, perte de poids connue > 10 % dans les 3 mois précédant le dépistage), IMC ≤ 18 (IMC = Poids [kg] / Taille [m]²), etc.