Radioterapia a basso dosaggio con risparmio dei linfonodi in concomitanza con chemioterapia e inibitore PD-1 nel carcinoma del colon localmente avanzato ad alto rischio pMMR/MSS: uno studio prospettico, a braccio singolo, di fase II (MODIFI-L)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato volontariamente.
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni al momento dell'arruolamento.
3. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita > 2 anni.
5. Adenocarcinoma del colon confermato istologicamente (senza componenti squamose o sarcomatoidi).
6. L'immunoistochimica (IHC) della biopsia tumorale indica pMMR (Mismatch Repair proficient), definita come espressione positiva di tutte e quattro le proteine: MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2; oppure i test genetici indicano MSS (Microsatellite Stable).
7. Stadiato come T4 e/o N+ (Stadio IIB-III) secondo l'8a edizione dell'AJCC, come valutato mediante imaging (TC con contrasto o RM).
8. Prima dell'arruolamento, il soggetto deve essere valutato da un chirurgo responsabile dell'intervento in base alla storia clinica per confermare l'idoneità alla resezione R0 con intento curativo.
9. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica o locale per il cancro del colon prima del trattamento dello studio, inclusa radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, biologici, terapia mirata con piccole molecole, ecc.
10. I soggetti acconsentono alla raccolta di tessuto tumorale e campioni di sangue periferico richiesti durante il periodo di screening e il processo di studio per l'uso nella ricerca correlata.

11. Funzione d'organo adeguata:

    a) Ematologia (nessun uso di componenti ematici o fattori di crescita cellulare entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio): i. Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Emoglobina ≥ 90 g/L. b) Renale: i. Clearance della Creatinina calcolata (CrCl) ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = {(140 - Età) × Peso (kg) × 0,85 [se femmina]} / (Creatinina Sierica (mg/dL) × 72)).

    ii. Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore < 1,0 g. c) Epatica: i. Bilirubina Totale Sierica (TBil) ≤ 1,5 × ULN (Limite Superiore del Normale). ii. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Albumina Sierica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulazione: i. Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) e Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Funzione Cardiaca: i. Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 50%.

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 3 giorni prima del trattamento dello studio (se il risultato del test urinario non può confermare la negatività, è richiesto un test di gravidanza sierico, e il risultato sierico prevale). Se una donna in età fertile ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato, deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile a partire dallo screening e acconsentire a continuarne l'uso per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; la cessazione della contraccezione dopo questo punto deve essere discussa con lo sperimentatore. L'astinenza periodica e i metodi ritmici non sono forme accettabili di contraccezione.

    1. Le donne in età fertile sono definite come donne che non hanno subito sterilizzazione chirurgica (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia) o non sono in postmenopausa (la menopausa è definita come almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea senza una causa medica alternativa, con livelli sierici dell'Ormone Follicolo-Stimolante [FSH] entro l'intervallo di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa).
    2. La contraccezione altamente efficace si riferisce a metodi con un basso tasso di fallimento (ad esempio, inferiore all'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Oltre ai metodi di barriera, le donne in età fertile devono utilizzare in modo indipendente un metodo contraccettivo ormonale (ad esempio, pillola anticoncezionale) per garantire che non si verifichi una gravidanza.
13. I soggetti sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di lesioni metastatiche sospette o malattia localmente avanzata non resecabile, indipendentemente dallo stadio della malattia.
2. Soggetti che hanno avuto altre neoplasie maligne entro 5 anni prima dell'arruolamento, escluso il cancro colorettale. Ciò esclude i soggetti con altre neoplasie maligne curate con terapia locale, come carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della mammella.
3. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale o terapia con dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Presenza di ostruzione intestinale, perforazione intestinale o sanguinamento intestinale che richiede intervento chirurgico d'emergenza.
5. Multipli tumori primari colorettali.
6. Storia di radioterapia pelvica o addominale.
7. Incapacità di deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale.
8. Precedente ricezione di qualsiasi terapia antitumorale sistemica o locale per il cancro del colon localmente avanzato, inclusa chirurgia radicale, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia (inclusi inibitori dei checkpoint immunitari, agonisti dei checkpoint immunitari, terapia cellulare immunitaria o qualsiasi terapia mirata ai meccanismi immunitari del tumore), biologici, terapia mirata con piccole molecole, ecc.
9. Ricezione di terapia immunomodulante non specifica (ad esempio, interleuchine, interferoni, timosina, fattore di necrosi tumorale, ecc., esclusa l'IL-11 usata per la trombocitopenia) entro 2 settimane prima del trattamento dello studio; ricezione di medicina tradizionale cinese o preparati a base di erbe con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima del trattamento dello studio.
10. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, farmaci antireumatici modificanti la malattia, corticosteroidi, immunosoppressori) negli ultimi due anni. La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
11. Storia di polmonite non infettiva o polmonite che richiede trattamento sistemico con glucocorticoidi, o storia attuale di malattia polmonare interstiziale.
12. Storia di grave tendenza emorragica o disturbi della coagulazione; pazienti che richiedono terapia anticoagulante a lungo termine precedente o attuale (ad esempio, pazienti con fibrillazione atriale che soddisfano un punteggio CHADS2 ≥ 2).
13. Comorbidità attualmente non controllate, incluse ma non limitate a cirrosi epatica scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici non controllati, grave malattia peptica attiva o gastrite, o condizioni psichiatriche/sociali che limiterebbero la conformità del soggetto ai requisiti dello studio o influenzerebbero la sua capacità di fornire il consenso informato scritto.

14. Storia di miocardite, cardiomiopatia o aritmia maligna.

    1. Entro 12 mesi prima del trattamento dello studio: angina instabile che richiede ospedalizzazione, insufficienza cardiaca congestizia o malattia vascolare (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi venosa periferica), o altro danno cardiaco che potrebbe influenzare la valutazione di sicurezza del farmaco in studio (ad esempio, aritmia scarsamente controllata, infarto miocardico o ischemia).
    2. Entro 6 mesi prima del trattamento dello studio: storia di varici esofagee/gastriche, ulcera grave, ferita non guarita, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ostruzione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto.
    3. Entro 6 mesi prima del trattamento dello studio: qualsiasi evento tromboembolico arterioso, tromboembolismo venoso di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE v5.0, attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare (ictus), crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
    4. Entro 1 mese prima del trattamento dello studio: riacutizzazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
    5. Ipertensione attuale con pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg nonostante terapia antipertensiva orale.
15. Malattia infiammatoria intestinale attiva o documentata (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).
16. Infezione grave entro 4 settimane prima del trattamento dello studio, inclusa ma non limitata a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva che richiede trattamento anti-infettivo sistemico entro 10 giorni prima del trattamento dello studio (escluso il trattamento antivirale per l'epatite B o C).
17. Chirurgia maggiore o trauma grave entro 30 giorni prima del trattamento dello studio; chirurgia locale minore entro 3 giorni prima del trattamento dello studio (escluso il posizionamento di Catetere Venoso Centrale a Inserzione Periferica [PICC] o Catetere Venoso Centrale [CVC]).
18. Storia di immunodeficienza; test anticorpale per HIV positivo; attualmente in trattamento con corticosteroidi sistemici a lungo termine o altri immunosoppressori.
19. Tubercolosi (TB) attiva nota; i soggetti sospettati di avere TB attiva devono sottoporsi a esame clinico per escluderla (ad esempio, striscio di espettorato, radiografia del torace); infezione da sifilide attiva nota.
20. Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
21. Soggetti con epatite B attiva non trattata (HBsAg positivo e HBV-DNA > 1000 copie/mL [200 UI/mL] o superiore al limite inferiore di rilevamento); i soggetti con epatite B devono ricevere trattamento anti-HBV durante il periodo di trattamento dello studio. Soggetti con epatite C attiva (anticorpi anti-HCV positivi e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).
22. Ricezione di vaccini vivi entro 30 giorni prima del trattamento dello studio, o prevista ricezione di vaccini vivi durante il periodo di studio.
23. Allergia nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio; storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
24. Storia nota di malattia psichiatrica, abuso di droghe, abuso di alcol o abuso di sostanze.
25. Donne in gravidanza o in allattamento.
26. Presenza precedente o attuale di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, influenzare la piena partecipazione del soggetto allo studio, o dove la partecipazione non sia nel migliore interesse del soggetto.
27. Malattie locali o sistemiche non causate dalla malignità; o malattie/sintomi secondari al tumore che comportano un elevato rischio medico e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemoide correlata al tumore (WBC > 20 × 10⁹/L), manifestazioni di cachessia (ad esempio, nota perdita di peso > 10% nei 3 mesi precedenti lo screening), BMI ≤ 18 (BMI = Peso [kg] / Altezza [m²]), ecc.