在pMMR/MSS高风险局部晚期结肠癌中应用淋巴结保留低剂量放疗联合化疗和PD-1抑制剂的前瞻性单臂II期试验 (MODIFI-L)

纳入标准：

1. 自愿签署书面知情同意书。
2. 入组时年龄≥18岁且≤75岁。
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
4. 预期生存期>2年。
5. 组织学确诊为结肠腺癌（无鳞状或肉瘤样成分）。
6. 肿瘤活检免疫组织化学（IHC）显示pMMR（错配修复功能完整），定义为所有四种蛋白（MSH1、MSH2、MSH6和PMS2）均呈阳性表达；或基因检测显示MSS（微卫星稳定）。
7. 根据AJCC第8版，经影像学（增强CT或MRI）评估分期为T4和/或N+（IIB-III期）。
8. 入组前，必须由负责手术的外科医生根据病史评估受试者，确认符合根治性R0切除的资格。
9. 在研究治疗前，未接受过针对结肠癌的任何系统性或局部抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、免疫治疗、生物制剂、小分子靶向治疗等。
10. 受试者同意在筛选期和研究过程中收集所需的肿瘤组织和外周血样本，用于相关研究。

11. 器官功能充足：

    a) 血液学（研究治疗开始前7天内未使用血液成分或细胞生长因子）：i. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L（1,500/mm³）。ii. 血小板计数≥100×10⁹/L（100,000/mm³）。iii. 血红蛋白≥90 g/L。b) 肾脏：i. 计算肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算：CrCl（mL/min）={(140-年龄)×体重（kg）×0.85[女性]}/（血清肌酐（mg/dL）×72））。

    ii. 尿蛋白<2+或24小时尿蛋白定量<1.0 g。c) 肝脏：i. 血清总胆红素（TBil）≤1.5×正常值上限（ULN）。ii. AST和ALT≤2.5×ULN。iii. 血清白蛋白（ALB）≥28 g/L。d) 凝血：i. 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

    e) 心脏功能：i. 左心室射血分数（LVEF）≥50%。

12. 有生育能力的女性受试者必须在研究治疗前3天内进行尿液或血清妊娠试验，结果为阴性（如尿液试验结果无法确认阴性，需进行血清妊娠试验，以血清结果为准）。若有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，必须从筛选期开始使用可接受的避孕方法，并同意在研究药物末次给药后继续使用120天；此后停止避孕应与研究者讨论。周期性禁欲和安全期法不是可接受的避孕方式。

    1. 有生育能力的女性定义为未接受手术绝育（即双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫切除）或未绝经（绝经定义为至少连续12个月无月经且无其他医学原因，血清促卵泡激素[FSH]水平在实验室绝经后女性参考范围内）的女性。
    2. 高效避孕指持续正确使用时失败率低（如每年低于1%）的方法。并非所有避孕方法都是高效的。除屏障法外，有生育能力的女性受试者必须独立使用激素避孕方法（如避孕药）以确保不发生怀孕。
13. 受试者愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究要求。

排除标准：

1. 存在可疑转移性病灶或局部晚期不可切除疾病，无论疾病分期如何。
2. 入组前5年内患有其他恶性肿瘤，结直肠癌除外。这不包括通过局部治疗治愈的其他恶性肿瘤受试者，如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或乳腺原位癌。
3. 在研究药物首次给药前4周内接受过任何研究性药物或研究性器械治疗。
4. 存在需要紧急手术干预的肠梗阻、肠穿孔或肠道出血。
5. 多原发结直肠癌。
6. 有盆腔或腹部放疗史。
7. 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的疾病。
8. 既往接受过针对局部晚期结肠癌的任何系统性或局部抗肿瘤治疗，包括根治性手术、化疗、放疗、免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、免疫细胞治疗或任何针对肿瘤免疫机制的治疗）、生物制剂、小分子靶向治疗等。
9. 研究治疗前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于血小板减少症的IL-11）；研究治疗前1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药或草药制剂。
10. 过去两年内需要系统性治疗（如改善病情抗风湿药、皮质类固醇、免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代）不被视为系统性治疗。
11. 有需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎或肺炎病史，或当前有间质性肺病史。
12. 有严重出血倾向或凝血障碍史；需要既往或当前长期抗凝治疗的患者（如符合CHADS2评分≥2的心房颤动患者）。
13. 当前未控制的合并症，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡病或胃炎，或可能限制受试者遵守研究要求或影响其提供书面知情同意能力的精神/社会状况。

14. 有心肌炎、心肌病或恶性心律失常病史。

    1. 研究治疗前12个月内：需要住院的不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或血管疾病（如需要手术修复的主动脉瘤或外周静脉血栓形成），或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损伤（如控制不佳的心律失常、心肌梗死或缺血）。
    2. 研究治疗前6个月内：有食管/胃静脉曲张、严重溃疡、未愈合伤口、胃肠道穿孔、腹部瘘管、胃肠道梗阻、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血史。
    3. 研究治疗前6个月内：任何动脉血栓栓塞事件、NCI CTCAE v5.0 3级或以上静脉血栓栓塞、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑血管意外（中风）、高血压危象或高血压脑病。
    4. 研究治疗前1个月内：慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重。
    5. 当前高血压，尽管口服降压药，收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。
15. 活动性或已记录的炎症性肠病史（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
16. 研究治疗前4周内有严重感染，包括但不限于需要住院的合并症、败血症或严重肺炎；研究治疗前10天内需要系统性抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
17. 研究治疗前30天内有大手术或严重创伤；研究治疗前3天内有小范围局部手术（不包括经外周静脉置入中心静脉导管[PICC]或中心静脉导管[CVC]置入）。
18. 有免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性；当前正在接受长期系统性皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗。
19. 已知活动性结核（TB）；怀疑活动性TB的受试者必须接受临床检查以排除（如痰涂片、胸部X光）；已知活动性梅毒感染。
20. 已知有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。
21. 未治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA>1000拷贝/mL[200 IU/mL]或高于检测下限）；乙型肝炎受试者需要在研究治疗期间接受抗HBV治疗。活动性丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。
22. 研究治疗前30天内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。
23. 已知对研究药物任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体有严重超敏反应史。
24. 已知有精神疾病、药物滥用、酒精滥用或物质滥用史。
25. 孕妇或哺乳期妇女。
26. 既往或当前存在任何可能混淆研究结果、影响受试者充分参与研究或参与不符合受试者最佳利益的疾病、治疗或实验室异常。
27. 非恶性肿瘤引起的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的导致高医疗风险和/或生存评估不确定的疾病/症状，如肿瘤相关类白血病反应（WBC>20×10⁹/L）、恶病质表现（如筛选前3个月内已知体重下降>10%）、BMI≤18（BMI=体重[kg]/身高[m²]）等。