pMMR/MSS 고위험 국소 진행성 대장암에서 화학요법 및 PD-1 억제제와 병용 투여하는 절약적 저선량 방사선 요법: 전향적, 단일군, 2상 임상시험 (MODIFI-L)

포함 기준:

1. 자발적으로 서명한 서면 동의서.
2. 등록 시 연령 ≥ 18세 및 ≤ 75세.
3. 동부암종합연구그룹(ECOG) 수행 상태 점수 0 또는 1.
4. 기대 생존 기간 > 2년.
5. 조직학적으로 확인된 대장선암(편평 또는 육종양 성분 없음).
6. 종양 생검 면역조직화학(IHC) 검사에서 pMMR(정상 미스매치 수리)을 나타냄(MSH1, MSH2, MSH6, PMS2 4종 단백질 모두 양성 발현) 또는 유전자 검사에서 MSS(마이크로위성 안정성)를 나타냄.
7. 영상(조영증강 CT 또는 MRI) 평가에 따른 AJCC 8판 기준 T4 및/또는 N+(IIB-III기).
8. 등록 전, 대상자는 병력에 기반하여 수술을 담당하는 외과의사에 의해 평가되어 근치적 R0 절제 적격성 확인.
9. 연구 치료 전 대장암에 대한 기존 전신 또는 국소 항종양 치료(방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 생물학제제, 소분자 표적 치료 등) 없음.
10. 대상자는 관련 연구에 사용하기 위한 선별 기간 및 연구 과정 중 필요한 종양 조직 및 말초혈액 샘플 수집에 동의.

11. 적절한 장기 기능:

    a) 혈액학(연구 치료 시작 7일 전 혈액 성분 또는 세포 성장 인자 사용 없음): i. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L (1,500/mm³). ii. 혈소판 수 ≥ 100 × 10⁹/L (100,000/mm³). iii. 헤모글로빈 ≥ 90 g/L. b) 신장: i. 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 50 mL/min(Cockcroft-Gault 공식 사용: CrCl (mL/min) = {(140 - 연령) × 체중(kg) × 0.85 [여성인 경우]} / (혈청 크레아티닌(mg/dL) × 72)).

    ii. 요단백 < 2+ 또는 24시간 요단백 정량 < 1.0 g. c) 간: i. 혈청 총 빌리루빈(TBil) ≤ 1.5 × ULN(정상 상한). ii. AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN. iii. 혈청 알부민(ALB) ≥ 28 g/L. d) 응고: i. 국제표준화비율(INR) 및 활성화부분트롬보플라스틴시간(APTT) ≤ 1.5 × ULN.

    e) 심장 기능: i. 좌심실박출계수(LVEF) ≥ 50%.

12. 가임기 여성 대상자는 연구 치료 3일 전 음성 소변 또는 혈청 임신 검사 필요(소변 검사 결과 음성 확인 불가 시 혈청 임신 검사 필요, 혈청 결과 우선). 가임기 여성 대상자가 불임 수술을 받지 않은 남성 파트너와 성관계를 하는 경우, 선별 시점부터 허용 가능한 피임법 사용하고 연구 약물 최종 투여 후 120일까지 계속 사용 동의; 이후 피임 중단은 연구자와 논의. 주기적 금욕 및 리듬법은 허용 가능한 피임법 아님.

    1. 가임기 여성은 수술적 불임 시술(양측 난관 결찰, 양측 난소 절제술 또는 자궁 절제술)을 받지 않았거나 폐경 후가 아닌 여성(폐경은 최소 12개월 연속 무월경 및 대체 의학적 원인 없음, 혈청 난포자극호르몬[FSH] 수치가 실험실 참고 범위 내 폐경 후 여성 수준).
    2. 고효과 피임법은 일관되고 정확하게 사용 시 낮은 실패율(예: 연간 1% 미만) 방법. 모든 피임법이 고효과 아님. 장벽법 외에 가임기 여성 대상자는 임신이 발생하지 않도록 호르몬 피임법(예: 피임약)을 독립적으로 사용해야 함.
13. 대상자는 예정된 방문, 치료 계획, 검사 및 기타 연구 요구사항 준수할 의지 및 능력 있음.

제외 기준:

1. 의심되는 전이성 병변 또는 국소 진행성 비절제 가능 질환 존재(병기 무관).
2. 등록 5년 이내 다른 악성종양 병력(대장암 제외). 기저세포암 또는 편평세포 피부암, 표재성 방광암, 유방암 제자리암 등 국소 치료로 완치된 다른 악성종양 대상자 제외.
3. 연구 약물 첫 투여 4주 이내 임상시험 약물 또는 임상시험 기기 치료 투여.
4. 응급 수술적 개입 필요한 장폐색, 장천공 또는 장출혈 존재.
5. 다발성 원발성 대장직장암.
6. 골반 또는 복부 방사선 치료 병력.
7. 약물 삼킴 불가능, 흡수장애증후군 또는 위장관 흡수 영향 조건.
8. 국소 진행성 대장암에 대한 기존 전신 또는 국소 항종양 치료(근치적 수술, 화학요법, 방사선 치료, 면역요법[면역관문억제제, 면역관문작용제, 면역세포 치료 또는 종양 면역 기전 표적 치료 포함], 생물학제제, 소분자 표적 치료 등) 투여.
9. 연구 치료 2주 이내 비특이적 면역조절 치료(인터루킨, 인터페론, 티모신, 종양괴사인자 등, 혈소판감소증용 IL-11 제외) 투여; 연구 치료 1주 이내 항종양 적응증 한약 또는 초본제제 투여.
10. 활성 자가면역질환으로 지난 2년 이내 전신 치료(질환수정항류마티스약물, 코르티코스테로이드, 면역억제제) 필요. 대체 요법(갑상선호르몬, 인슐린 또는 부신/뇌하수체 기능부전 생리적 코르티코스테로이드 대체)은 전신 치료로 간주되지 않음.
11. 비감염성 폐렴 또는 전신 글루코코르티코이드 치료 필요 폐렴 병력, 또는 현재 간질성 폐질환 병력.
12. 심한 출혈 경향 또는 응고 장애 병력; 기존 또는 현재 장기 항응고 치료 필요 환자(예: CHADS2 점수 ≥ 2 심방세동 환자).
13. 현재 조절되지 않는 동반질환(비보상 간경변증, 신증후군, 조절되지 않는 대사 장애, 심한 활동성 소화성 궤양 또는 위염, 연구 요구사항 준수 제한 또는 서면 동의서 제공 능력 영향 정신/사회적 조건 포함).

14. 심근염, 심근병증 또는 악성 부정맥 병력.

    1. 연구 치료 12개월 이내: 입원 필요 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 혈관 질환(수술적 수복 필요 대동맥류 또는 말정맥 혈전증), 또는 연구 약물 안전성 평가 영향 가능 기타 심장 손상(조절되지 않는 부정맥, 심근경색 또는 허혈).
    2. 연구 치료 6개월 이내: 식도/위 정맥류, 심한 궤양, 치유되지 않은 상처, 위장관 천공, 복부 누공, 위장관 폐색, 복강내 농양 또는 급성 위장관 출혈 병력.
    3. 연구 치료 6개월 이내: 동맥 혈전색전성 사건, NCI CTCAE v5.0 3등급 이상 정맥 혈전색전증, 일과성 허혈 발작(TIA), 뇌혈관 사고(뇌졸중), 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증.
    4. 연구 치료 1개월 이내: 만성폐쇄성폐질환(COPD) 급성 악화.
    5. 현재 경구 항고혈압제 복용에도 수축기 혈압 ≥ 160 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg 고혈압.
15. 활성 또는 문서화된 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염 또는 만성 설사) 병력.
16. 연구 치료 4주 이내 심한 감염(입원 필요 동반질환, 패혈증 또는 심한 폐렴 포함); 연구 치료 10일 이내 전신 항감염 치료 필요 활성 감염(B형 또는 C형 간염 항바이러스 치료 제외).
17. 연구 치료 30일 이내 대수술 또는 심한 외상; 연구 치료 3일 이내 소국소 수술(말초삽입중심정맥관[PICC] 또는 중심정맥관[CVC] 삽입 제외).
18. 면역결핍 병력; HIV 항체 양성; 현재 장기 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제 투여 중.
19. 알려진 활동성 결핵(TB); 활동성 결핵 의심 대상자는 임상 검사로 배제 필요(객담 도말, 흉부 X선); 알려진 활동성 매독 감염.
20. 알려진 동종 장기 이식 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.
21. 치료되지 않은 활동성 B형 간염 대상자(HBsAg 양성 및 HBV-DNA > 1000 copies/mL [200 IU/mL] 또는 검출 하한 이상); B형 간염 대상자는 연구 치료 기간 항-HBV 치료 필요. 활성 C형 간염 대상자(HCV 항체 양성 및 HCV-RNA 수치 검출 하한 이상).
22. 연구 치료 30일 이내 생백신 투여, 또는 연구 기간 생백신 투여 계획.
23. 연구 약물 성분 알레르기 알려짐; 기타 단일클론항체 심한 과민반응 병력 알려짐.
24. 정신 질환, 약물 남용, 알코올 남용 또는 물질 남용 병력 알려짐.
25. 임신 또는 수유 중 여성.
26. 연구 결과 혼란, 대상자 연구 완전 참여 영향, 또는 참여가 대상자 최선 이익 아닌 질환, 치료 또는 검사 이상 기존 또는 현재 존재.
27. 악성종양으로 인하지 않은 국소 또는 전신 질환; 또는 고의학적 위험 및/또는 생존 평가 불확실성 초래 종양 이차적 질환/증상(종양 관련 백혈구증다증[WBC > 20 × 10⁹/L], 악액질 증상[선별 3개월 이내 체중 감소 > 10% 알려짐], BMI ≤ 18 [BMI = 체중(kg) / 신장(m²)] 등).