Node-sparende lavdosis-stråleterapi samtidig med kemoterapi og PD-1-hæmmer i pMMR/MSS højrisiko lokal fremskreden tyktarmskræft: Et prospektivt, enkeltarmet, fase II-forsøg (MODIFI-L)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for inklusion.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.
4. Forventet levetid > 2 år.
5. Histologisk bekræftet adenokarcinom i tyktarmen (uden pladecelle- eller sarkomatoide komponenter).
6. Tumorbioppens immunhistokemi (IHC) indikerer pMMR (proficient Mismatch Repair), defineret som positiv ekspression af alle fire proteiner: MSH1, MSH2, MSH6 og PMS2; eller genetisk testning indikerer MSS (Microsatellite Stable).
7. Stadieinddelt som T4 og/eller N+ (Stadie IIB-III) ifølge AJCC 8. udgave, som evalueret ved billeddiagnostik (kontrastforstærket CT eller MR).
8. Før inklusion skal forsøgspersonen vurderes af en kirurg ansvarlig for operationen baseret på sygehistorie for at bekræfte egnethed til R0-resektion med kurativt formål.
9. Ingen tidligere systemisk eller lokal anti-tumorbehandling for tyktarmskræft før studievehandling, inklusive stråleterapi, kemoterapi, immunterapi, biologika, småmolekyle målrettet terapi osv.
10. Forsøgspersoner accepterer indsamling af tumorgevæv og perifert blodprøver, som kræves i screeningsperioden og studieforløbet, til brug i relateret forskning.

11. Tilstrækkelig organfunktion:

    a) Hematologi (ingen brug af blodkomponenter eller cellevækstfaktorer inden for 7 dage før studievehandlingens start): i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L. b) Nyre: i. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet ved brug af Cockcroft-Gault formlen: CrCl (mL/min) = {(140 - Alder) × Vægt (kg) × 0,85 [hvis kvinde]} / (Serumkreatinin (mg/dL) × 72)).

    ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinprotein kvantificering < 1,0 g. c) Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN (Øvre Normalgrænse). ii. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L. d) Koagulation: i. International Normaliseret Ratio (INR) og Aktiveret Partiel Tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Hjertefunktion: i. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

12. Kvindelige forsøgspersoner med barnalder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før studievehandling (hvis urintestresultatet ikke kan bekræfte negativitet, kræves en serumgraviditetstest, og serumresultatet gælder). Hvis en kvindelig forsøgsperson med barnalder har seksuel aktivitet med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal hun bruge en acceptabel præventionsmetode fra screening og acceptere at fortsætte brugen i 120 dage efter sidste dosis af studielægemidlet; ophør af prævention efter dette tidspunkt skal diskuteres med undersøgeren. Periodisk afholdenhed og rytmemetoder er ikke acceptable præventionsformer.

    1. Kvinder med barnalder defineres som kvinder, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. bilateral tubeligation, bilateral ovariektomi eller hysterektomi) eller ikke er postmenopausale (menopause defineres som mindst 12 på hinanden følgende måneder med amenorré uden alternativ medicinsk årsag, med serum Follikelstimulerende Hormon [FSH]-niveauer inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder).
    2. Høj effektiv prævention refererer til metoder med en lav fejlrate (f.eks. mindre end 1% om året) ved konsekvent og korrekt brug. Ikke alle præventionsmetoder er høj effektive. Ud over barrieremetoder skal kvindelige forsøgspersoner med barnalder uafhængigt bruge en hormonel præventionsmetode (f.eks. p-piller) for at sikre, at graviditet ikke indtræffer.
13. Forsøgspersoner er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studiekrav.

Eksklusionskriterier:

1. Tilstedeværelse af mistænkelige metastatiske læsioner eller lokal avanceret ikke-resekabel sygdom, uanset sygdomsstadium.
2. Forsøgspersoner, der har haft andre maligniteter inden for 5 år før inklusion, bortset fra kolorektal kræft. Dette udelukker forsøgspersoner med andre maligniteter helbredt ved lokal terapi, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinoma in situ i brystet.
3. Modtagelse af ethvert undersøgelseslægemiddel eller undersøgelsesapparatbehandling inden for 4 uger før første dosis af studielægemidlet.
4. Tilstedeværelse af tarmobstruktion, tarmperforation eller tarmblødning, der kræver akut kirurgisk indgreb.
5. Flere primære kolorektale kræftformer.
6. Tidligere bækken- eller abdominal stråleterapi.
7. Uvilkår til at synke piller, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der påvirker gastrointestinal absorption.
8. Tidligere modtagelse af enhver systemisk eller lokal anti-tumorbehandling for lokal avanceret tyktarmskræft, inklusive radikal kirurgi, kemoterapi, stråleterapi, immunterapi (inklusive immuncheckpoint-hæmmere, immuncheckpoint-agonister, immuncellete-