Léčba s ochranou uzlin pomocí nízkodávkové radioterapie souběžně s chemoterapií a inhibitorem PD-1 u pacientů s pMMR/MSS vysoce rizikovým lokálně pokročilým kolorektálním karcinomem: prospektivní, jednoramenná, fázová II studie (MODIFI-L)

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let v době zařazení.
3. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Očekávaná délka života > 2 roky.
5. Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva (bez dlaždicobuněčných nebo sarkomatoidních složek).
6. Imunohistochemie (IHC) nádorové biopsie indikuje pMMR (proficient Mismatch Repair), definovanou jako pozitivní exprese všech čtyř proteinů: MSH1, MSH2, MSH6 a PMS2; nebo genetické testování indikuje MSS (mikrosatelitně stabilní).
7. Staging T4 a/nebo N+ (stadium IIB-III) podle 8. vydání AJCC, jak bylo vyhodnoceno zobrazovacími metodami (kontrastem zesílený CT nebo MRI).
8. Před zařazením musí být subjekt vyhodnocen chirurgem odpovědným za operaci na základě anamnézy, aby byla potvrzena způsobilost pro R0 resekci s léčebným záměrem.
9. Žádná předchozí systémová nebo lokální protinádorová léčba karcinomu tlustého střeva před studijní léčbou, včetně radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, biologické léčby, cílené léčby malými molekulami atd.
10. Subjekty souhlasí s odběrem nádorové tkáně a vzorků periferní krve vyžadovaných během screeningového období a studijního procesu pro použití v souvisejícím výzkumu.

11. Dostatečná funkce orgánů:

    a) Hematologie (bez použití krevních složek nebo růstových faktorů buněk do 7 dnů před zahájením studijní léčby): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l (1 500/mm³). ii. Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l (100 000/mm³). iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Ledviny: i. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce: CrCl (ml/min) = {(140 - věk) × hmotnost (kg) × 0,85 [pokud žena]} / (sérový kreatinin (mg/dl) × 72)).

    ii. Bílkovina v moči < 2+ nebo kvantifikace bílkoviny v 24hodinovém moči < 1,0 g. c) Játra: i. Celkový sérový bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normálu). ii. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN. iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l. d) Koagulace: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

    e) Srdeční funkce: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

12. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před studijní léčbou (pokud výsledek testu z moči nemůže potvrdit negativitu, je vyžadován těhotenský test ze séra a sérový výsledek má přednost). Pokud ženský subjekt s reprodukčním potenciálem má pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat přijatelnou metodu antikoncepce od screeningu a souhlasit s jejím pokračováním po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léku; přerušení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s vyšetřovatelem. Periodická abstinence a rytmické metody nejsou přijatelnými formami antikoncepce.

    1. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako ženy, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (tj. oboustrannou podvaz vejcovodů, oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii) nebo nejsou po menopauze (menopauza je definována jako alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez alternativní lékařské příčiny, s hladinami folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru v laboratorním referenčním rozmezí pro postmenopauzální ženy).
    2. Vysoce účinná antikoncepce odkazuje na metody s nízkou mírou selhání (např. méně než 1 % ročně) při důsledném a správném používání. Ne všechny antikoncepční metody jsou vysoce účinné. Kromě bariérových metod musí ženské subjekty s reprodukčním potenciálem nezávisle používat hormonální antikoncepční metodu (např. antikoncepční pilulky), aby byla zajištěna prevence těhotenství.
13. Subjekty jsou ochotny a schopny dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost podezřelých metastatických lézí nebo lokálně pokročilého neresekabilního onemocnění, bez ohledu na stadium onemocnění.
2. Subjekty, které měly jiné malignity do 5 let před zařazením, s výjimkou kolorektálního karcinomu. Toto vylučuje subjekty s jinými malignitami vyléčenými lokální terapií, jako je bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prsu.
3. Příjem jakéhokoli výzkumného léčiva nebo léčby výzkumným zařízením do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
4. Přítomnost střevní obstrukce, perforace střeva nebo střevního krvácení vyžadujícího urgentní chirurgický zákrok.
5. Mnohočetné primární kolorektální karcinomy.
6. Anamnéza radioterapie pánve nebo břicha.
7. Neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci.
8. Předchozí příjem jakékoli systémové nebo lokální protinádorové léčby pro lokálně pokročilý karcinom tlustého střeva, včetně radikální chirurgie, chemoterapie, radioterapie, imunoterapie (včetně inhibitorů imunitních checkpointů, agonistů imunitních checkpointů, terapie imunitními buňkami nebo jakékoli léčby zaměřené na nádorové imunitní mechanismy), biologické léčby, cílené léčby malými molekulami atd.
9. Příjem nespecifické imunomodulační terapie (např. interleukiny, interferony, thymosin, tumor nekrotizující faktor atd., s výjimkou IL-11 používaného pro trombocytopenii) do 2 týdnů před studijní léčbou; příjem tradiční čínské medicíny nebo bylinných přípravků s protinádorovou indikací do 1 týdne před studijní léčbou.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující antirevmatika, kortikosteroidy, imunosupresiva) v posledních dvou letech. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou léčbu.
11. Anamnéza neinfekční pneumonitidy nebo pneumonie vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy, nebo aktuální anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
12. Anamnéza těžké krvácivé tendence nebo koagulačních poruch; pacienti vyžadující předchozí nebo současnou dlouhodobou antikoagulační terapii (např. pacienti s fibrilací síní splňující skóre CHADS2 ≥ 2).
13. Aktuální nekontrolované komorbidity, včetně, ale ne omezeno na, dekompenzovanou cirhózu jater, nefrotický syndrom, nekontrolované metabolické poruchy, těžkou aktivní peptickou vředovou chorobu nebo gastritidu, nebo psychiatrické/sociální stavy, které by omezily dodržování studijních požadavků subjektem nebo ovlivnily jeho schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

14. Anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie nebo maligní arytmie.

    1. Do 12 měsíců před studijní léčbou: nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, kongestivní srdeční selhání nebo cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo periferní žilní trombóza), nebo jiné srdeční poškození, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolovaná arytmie, infarkt myokardu nebo ischemie).
    2. Do 6 měsíců před studijní léčbou: anamnéza jícnových/žaludečních varixů, těžkého vředu, nehojící se rány, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, gastrointestinální obstrukce, intraabdominálního abscesu nebo akutního gastrointestinálního krvácení.
    3. Do 6 měsíců před studijní léčbou: jakákoli arteriální tromboembolická událost, žilní tromboembolismus stupně 3 nebo vyššího podle NCI CTCAE v5.0, přechodná ischemická ataka (TIA), cévní mozková příhoda (iktus), hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
    4. Do 1 měsíce před studijní léčbou: akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
    5. Aktuální hypertenze se systolickým TK ≥ 160 mmHg nebo diastolickým TK ≥ 100 mmHg navzdory perorální antihypertenzní medikaci.
15. Aktivní nebo dokumentovaná anamnéza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).
16. Těžká infekce do 4 týdnů před studijní léčbou, včetně, ale ne omezeno na, komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfektivní léčbu do 10 dnů před studijní léčbou (s výjimkou antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C).
17. Velká chirurgie nebo těžké trauma do 30 dnů před studijní léčbou; menší lokální chirurgie do 3 dnů před studijní léčbou (s výjimkou zavedení periferně zavedeného centrálního katétru [PICC] nebo centrálního žilního katétru [CVC]).
18. Anamnéza imunodeficience; pozitivní test na protilátky proti HIV; aktuální příjem dlouhodobých systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
19. Známá aktivní tuberkulóza (TBC); subjekty podezřelé z aktivní TBC musí podstoupit klinické vyšetření k jejímu vyloučení (např. sputumový nátěr, rentgen hrudníku); známá aktivní infekce syfilis.
20. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
21. Neléčení subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 1 000 kopií/ml [200 IU/ml] nebo nad dolní hranicí detekce); subjekty s hepatitidou B jsou vyžadovány k přijetí anti-HBV léčby během období studijní léčby. Aktivní subjekty s hepatitidou C (protilátky proti HCV pozitivní a hladiny HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
22. Příjem živých vakcín do 30 dnů před studijní léčbou, nebo plánovaný příjem živých vakcín během studie.
23. Známá alergie na jakoukoli složku studijních léků; známá anamnéza těžkých hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
24. Známá anamnéza psychiatrického onemocnění, zneužívání drog, zneužívání alkoholu nebo zneužívání látek.
25. Těhotné nebo kojící ženy.
26. Předchozí nebo současná přítomnost jakéhokoli onemocnění, léčby nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, ovlivnit plnou účast subjektu ve studii, nebo kde účast není v nejlepším zájmu subjektu.
27. Lokální nebo systémová onemocnění nezpůsobená malignitou; nebo onemocnění/příznaky sekundární k nádoru, které vedou k vysokému lékařskému riziku a/nebo nejistotě v hodnocení přežití, jako je nádorem podmíněná leukemoidní reakce (WBC > 20 × 10⁹/l), projevy kachexie (např. známý úbytek hmotnosti > 10 % v 3 měsících před screeningem), BMI ≤ 18 (BMI = hmotnost [kg] / výška [m]²) atd.