Node-Sparende Lage-Dosis Radiotherapie Gelijktijdig met Chemotherapie en PD-1-Remmer bij pMMR/MSS Hoog-Risico Lokaal Gevorderde Darmkanker: Een Prospectieve, Enkelarmige, Fase II Studie (MODIFI-L)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar op het moment van inclusie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.
4. Levensverwachting > 2 jaar.
5. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm (zonder plaveiselcel- of sarcomatoïde componenten).
6. Immunohistochemie (IHC) van tumorbiopt wijst op pMMR (proficiënt mismatch repair), gedefinieerd als positieve expressie van alle vier eiwitten: MSH1, MSH2, MSH6 en PMS2; of genetische test wijst op MSS (microsatelliet stabiel).
7. Gestadieerd als T4 en/of N+ (stadium IIB-III) volgens de AJCC 8e editie, zoals beoordeeld door beeldvorming (contrastversterkte CT of MRI).
8. Voorafgaand aan inclusie moet de deelnemer door de verantwoordelijke operatiechirurg worden geëvalueerd op basis van medische voorgeschiedenis om geschiktheid voor R0-resectie met curatieve intentie te bevestigen.
9. Geen eerdere systemische of lokale antitumortherapie voor dikkedarmkanker vóór de studietherapie, inclusief radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie, biologische middelen, kleine molecuul doelgerichte therapie, enz.
10. Deelnemers stemmen in met de verzameling van tumorweefsel en perifeer bloedmonsters die nodig zijn tijdens de screeningsperiode en het studieproces voor gebruik in gerelateerd onderzoek.

11. Voldoende orgaanfunctie:

    a) Hematologie (geen gebruik van bloedcomponenten of celgroeifactoren binnen 7 dagen vóór start studietherapie): i. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1.500/mm³). ii. Trombocytenaantal ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³). iii. Hemoglobine ≥ 90 g/L. b) Nierfunctie: i. Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule: CrCl (mL/min) = {(140 - leeftijd) × gewicht (kg) × 0,85 [indien vrouw]} / (serumcreatinine (mg/dL) × 72)).

    ii. Eiwit in urine < 2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificering < 1,0 g. c) Leverfunctie: i. Serum totaal bilirubine (TBil) ≤ 1,5 × BGN (bovengrens normaal). ii. AST en ALT ≤ 2,5 × BGN. iii. Serumalbumine (ALB) ≥ 28 g/L. d) Stolling: i. International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × BGN.

    e) Hartfunctie: i. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

12. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten binnen 3 dagen vóór studietherapie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben (als het urinetestresultaat niet-negativiteit niet kan bevestigen, is een serumzwangerschapstest vereist, en het serumresultaat prevaleert). Als een vrouwelijke deelnemer met kinderwens seksueel actief is met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet zij vanaf de screening een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken en instemmen met voortgezet gebruik tot 120 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet met de onderzoeker worden besproken. Periodieke onthouding en ritmemethoden zijn geen acceptabele anticonceptievormen.

    1. Vrouwen met kinderwens worden gedefinieerd als vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (d.w.z. bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) of niet postmenopauzaal zijn (menopauze wordt gedefinieerd als ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak, met serum follikelstimulerend hormoon [FSH] niveaus binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen).
    2. Zeer effectieve anticonceptie verwijst naar methoden met een laag faalpercentage (bijv. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Naast barrièremethoden moeten vrouwelijke deelnemers met kinderwens onafhankelijk een hormonale anticonceptiemethode gebruiken (bijv. anticonceptiepil) om te voorkomen dat zwangerschap optreedt.
13. Deelnemers zijn bereid en in staat om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studievereisten.

Exclusiecriteria:

1. Aanwezigheid van verdachte metastatische laesies of lokaal gevorderde onresectabele ziekte, ongeacht het ziektenstadium.
2. Deelnemers die binnen 5 jaar vóór inclusie andere maligniteiten hebben gehad, met uitzondering van colorectale kanker. Dit sluit deelnemers uit met andere maligniteiten die zijn genezen door lokale therapie, zoals basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of borstcarcinoom in situ.
3. Ontvangst van een experimenteel geneesmiddel of experimentele apparaattherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
4. Aanwezigheid van darmobstructie, darmperforatie of darmbloeding die dringende chirurgische interventie vereist.
5. Meerdere primaire colorectale kankers.
6. Geschiedenis van bekken- of abdominale radiotherapie.
7. Onvermogen om pillen in te slikken, malabsorptiesyndroom of elke aandoening die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt.
8. Eerdere ontvangst van systemische of lokale antitumortherapie voor lokaal gevorderde dikkedarmkanker, inclusief radicale chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie (inclusief immuuncheckpointremmers, immuuncheckpointagonisten, immuunceltherapie of therapie gericht op tumorimmunemechanismen), biologische middelen, kleine molecuul doelgerichte therapie, enz.
9. Ontvangst van niet-specifieke immunomodulerende therapie (bijv. interleukines, interferonen, thymosine, tumornecrosefactor, enz., exclusief IL-11 gebruikt voor trombocytopenie) binnen 2 weken vóór studietherapie; ontvangst van traditionele Chinese geneeskunde of kruidenpreparaten met antitumorindicaties binnen 1 week vóór studietherapie.
10. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste (bijv. ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen, corticosteroïden, immunosuppressiva) in de afgelopen twee jaar. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als systemische behandeling beschouwd.
11. Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis of pneumonie die systemische glucocorticoïdebehandeling vereiste, of huidige geschiedenis van interstitiële longziekte.
12. Geschiedenis van ernstige bloedingstendens of stollingsstoornissen; patiënten die voorafgaande of huidige langdurige antistollingstherapie vereisen (bijv. atriumfibrillerenpatiënten met CHADS2 score ≥ 2).
13. Huidige ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde metabole stoornissen, ernstige actieve peptische ulcusziekte of gastritis, of psychiatrische/sociale omstandigheden die de naleving van studievereisten door de deelnemer zouden beperken of hun vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven zouden beïnvloeden.

14. Geschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie of maligne aritmie.

    1. Binnen 12 maanden vóór studietherapie: instabiele angina die ziekenhuisopname vereiste, congestief hartfalen, of vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereiste of perifere veneuze trombose), of andere cardiale schade die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmie, myocardinfarct of ischemie).
    2. Binnen 6 maanden vóór studietherapie: geschiedenis van oesofageale/maagvarices, ernstige ulcus, niet-genezen wond, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, gastro-intestinale obstructie, intra-abdominal abces, of acute gastro-intestinale bloeding.
    3. Binnen 6 maanden vóór studietherapie: arteriële trombo-embolische gebeurtenis, NCI CTCAE v5.0 graad 3 of hogere veneuze trombo-embolie, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident (beroerte), hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie.
    4. Binnen 1 maand vóór studietherapie: acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD).
    5. Huidige hypertensie met systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks orale antihypertensiva.
15. Actieve of gedocumenteerde geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of chronische diarree).
16. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór studietherapie, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis, of ernstige pneumonie; actieve infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist binnen 10 dagen vóór studietherapie (exclusief antivirale behandeling voor hepatitis B of C).
17. Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 30 dagen vóór studietherapie; kleine lokale chirurgie binnen 3 dagen vóór studietherapie (exclusief perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC] of centrale veneuze katheter [CVC] plaatsing).
18. Geschiedenis van immunodeficiëntie; positieve HIV-antilichaamtest; huidige ontvangst van langdurige systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
19. Bekende actieve tuberculose (TB); deelnemers bij wie actieve TB wordt vermoed, moeten klinisch worden onderzocht om dit uit te sluiten (bijv. sputumuitstrijkje, thoraxfoto); bekende actieve syfilisinfectie.
20. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
21. Ongenoemde actieve hepatitis B-deelnemers (HBsAg positief en HBV-DNA > 1000 kopieën/mL [200 IE/mL] of boven de ondergrens van detectie); hepatitis B-deelnemers moeten anti-HBV-behandeling ontvangen tijdens de studietherapieperiode. Actieve hepatitis C-deelnemers (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA niveaus boven de ondergrens van detectie).
22. Ontvangst van levende vaccins binnen 30 dagen vóór studietherapie, of geplande ontvangst van levende vaccins tijdens de studieperiode.
23. Bekende allergie voor een component van de studiegeneesmiddelen; bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
24. Bekende geschiedenis van psychiatrische ziekte, drugsverslaving, alcoholmisbruik of middelenmisbruik.
25. Zwangere of lacterende vrouwen.
26. Eerdere of huidige aanwezigheid van ziekte, behandeling of laboratoriumafwijking die studieresultaten kan verwarren, volledige deelname van de deelnemer aan de studie kan beïnvloeden, of waar deelname niet in het beste belang van de deelnemer is.
27. Lokale of systemische ziekten niet veroorzaakt door maligniteit; of ziekten/symptomen secundair aan de tumor die leiden tot hoog medisch risico en/of onzekerheid in overlevingsbeoordeling, zoals tumor-gerelateerde leukemoïde reactie (WBC > 20 × 10⁹/L), manifestaties van cachexie (bijv. bekend gewichtsverlies van > 10% in de 3 maanden vóór screening), BMI ≤ 18 (BMI = gewicht [kg] / lengte [m²]), enz.