健康な参加者におけるミルダメチニブのPKに対するカルバマゼピンの酵素誘導効果を評価する

参加基準：

1. 参加者は、研究関連手順の実施前に、インフォームド・コンセント書（ICF）に署名しなければなりません。
2. 参加者は男性または女性で、インフォームド・コンセント時点で18歳以上65歳以下（両端を含む）です。
3. 参加者は、スクリーニング時およびDay -1時点で、体格指数（BMI）が18以上32 kg/m²以下（両端を含む）です。

4. 参加者は、スクリーニング、Day -1、およびDay 1投与前に行われる医学的評価、ならびにスクリーニングおよびDay -1に実施される臨床化学、血液学、凝固、尿検査の結果に基づき、研究者の判断で健康状態が良好です。 臨床検査結果は、対象集団または研究施設の正常基準範囲内、または研究者が臨床的に有意でないと判断する許容範囲内の逸脱であること。

   注：基準範囲外の検査値は、研究者の裁量により1回の再検査で確認することができます。

5. 参加者は、慢性腎臓病疫学共同研究式（CKD-EPI式）による推定で、腎機能が正常または軽度障害（すなわち、≧60 mL/min）です。
6. 参加者は、少なくとも1本の腕に十分な静脈アクセスがあり、連続採血を確実に行えること。

7. 研究期間中および最終投与後少なくとも90日間、以下に同意する男性参加者：

   1. 精子の提供または保存を行わないこと、かつ、以下のいずれか
   2. 好まれる通常の生活様式として異性間性交を控える（長期的かつ持続的に禁欲）こと、および禁欲を継続することに同意する、または
   3. 妊娠可能な女性（WOCBP）との性交時に男性用コンドームを使用することに同意する。 女性パートナーが妊娠可能な場合は、追加の避妊法も使用すること。

8. 妊娠中または授乳中でなく、以下のいずれかの条件に該当する女性参加者：

   1. 妊娠可能でない女性である。
   2. WOCBPであり、インフォームド・コンセント署名時から最終投与後少なくとも6週間まで、許容される避妊法を使用することに同意する。かつ、
9. すべての女性参加者は、スクリーニング時およびCRU入室時（Day -1）に血清妊娠検査が陰性でなければならない。

除外基準：

• 参加者は、研究者の判断で、Day 1の90日前以内に臨床的に有意な感染症（例：コロナウイルス感染症2019［COVID-19］またはインフルエンザ）の既往がある、またはDay 1の14日前以内に感染の証拠がある。 参加者がスクリーニング時にB型肝炎、C型肝炎、またはHIVで陽性（反応性）の場合、研究への参加資格はありません。

  2. 参加者は、運動障害や発作を含む、いかなる神経学的状態の既往がある。

  3. 参加者は、経口投与薬の吸収、代謝、および/または排泄を潜在的に変化させる可能性のある胃または消化管手術または切除の既往がある（虫垂切除術またはいかなるタイプのヘルニア修復術を受けた参加者は除く）。

  4. 参加者は、正常な消化管解剖構造または運動性を妨げ、経口投与薬の吸収、代謝、および/または排泄を潜在的に変化させる可能性のある既存状態の既往がある。

  5. Day 1の180日前以内に炎症性腸疾患、消化性潰瘍、または膵炎の既往がある参加者。

  6. 参加者は、インフォームド・コンセント時点で少なくとも5年間完全寛解と判断される場合を除き、がんの既往がある（基底細胞皮膚がん、前立腺特異抗原検査（PSA）が検出不能な切除済み前立腺がん、または治癒的治療歴がありスクリーニングの少なくとも3年前から再発のない扁平上皮皮膚がんを除く）、研究者の判断による。

  7. 参加者は、Day 1の14日前以内に開始または持続する症状または治療を伴う急性疾患がある場合、ただし重症度が軽度で、研究者およびスポンサーの医学モニターの両方の承認がある場合は除く。

  8. 参加者は、緑内障または網膜静脈閉塞症、視力のかすみまたは未矯正の視力問題の証拠がある、またはDay -1時点で眼内圧（IOP）>21 mmHgである。

  9. 参加者は、以下の心血管異常がある：

  1. 起立性低血圧、原因不明の失神、または自律神経緊張異常の既往
  2. 5分間安静後の血圧＜90/50 mmHgまたは＞140/90 mmHg
  3. 5分間安静後の心拍数＜45または＞100 bpm
  4. Fridericia式補正QT間隔（QTcF）の異常（≧450 msec）またはQT/QTc解釈を妨げる心電図異常
  5. トルサード・ド・ポワントの危険因子

  6. 駆出率＜55% 10. 参加者は、急性疾患、重大な感染症、または不完全膀胱排尿（夜間排尿＞2回）がある。

     11. 参加者は、スクリーニングまたはDay -1時点で、研究者が決定する血液学パラメータに臨床的に有意な異常がある。

  1. 女性参加者のヘモグロビン＜11.0 g/dL、または男性参加者のヘモグロビン＜12.5 g/dL。
  2. 参加者のヘマトクリットが正常下限未満。
  3. 参加者の白血球数が正常下限未満。

  4. 参加者の血小板数が正常下限未満。 12. 参加者は、貧血、白血球減少症、血小板減少症、または出血性疾患などのいかなる血液疾患の既往または証拠がある。

     13. 参加者は、鎌状赤血球症やサラセミアなどのいかなる既知または疑われる遺伝性血液疾患がある。

     14. 参加者は、スクリーニングまたはDay -1時点で、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、または総ビリルビンレベルが正常上限の1.5倍を超える。

     15. 参加者は、物質使用に関する懸念がある：

  1. アルコール、コチニン、または薬物スクリーニング検査陽性
  2. 過去6か月間のアルコール摂取量＞3単位/日または＞14単位/週
  3. 過剰なカフェイン摂取（＞400 mg/日）
  4. スクリーニングの3か月以内のタバコまたはニコチン使用
  5. 投与72時間前のキサンチン含有製品の回避を望まない 16. 参加者は、以下を摂取、受領、または消費した：
  1. 28日以内（既知の場合は5半減期、いずれか長い方）のいかなる処方薬、市販薬、サプリメント、またはハーブ製品
  2. Day 1の14日前以内のワクチン；Day 1の28日前以内の生ワクチンc. 28日以内（または5半減期）の治験薬、または12か月以内に＞3つの新規治験薬

  d. Day -1の72時間以内の赤ワイン、いかなるフルーツジュース（グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、ポメロ、その他のエキゾチックシトラスフルーツ、またはグレープフルーツハイブリッドを含むがこれらに限らない）、または薬物代謝酵素/トランスポーター活性を調節することが知られているいかなる栄養素（クランベリーやスターフルーツを含むがこれらに限らない） 17. 参加者は、60日以内に血液（＞450 mL）を献血、7日以内に血漿を献血、または60日以内に血液製剤を受領した。

  18. 参加者は、研究期間中の激しい活動、日光浴、または接触スポーツを避けることを望まない。

  19. 参加者は、既知の過去の大うつ病の既往がある。 20. 参加者は、研究者の意見で、医学的既往に基づき自殺を試みる重大なリスクがある；またはコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS；［Posner 2011］）の質問#4または#5に「はい」と回答した。

  21. 参加者は、研究薬に対する特定の禁忌がある：

  a. カルバマゼピン、ミルダメチニブ、または関連化合物に対する既知の過敏症 b. 参加者がアジア人である、または片親または祖父母の一人以上がアジア人である c. アナフィラキシーの既往 d. 重篤な皮膚有害反応（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増多と全身症状を伴う薬疹など）の既往。

  22. 参加者は、いかなる追加の理由により、研究者の意見で本研究に不適切と判断される。