Ocena efektów indukujących enzymy karbamazepiny na farmakokinetykę mirdametinibu u zdrowych uczestników

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Uczestnik jest mężczyzną lub kobietą i ma między 18 a 65 lat (włącznie) w momencie wyrażenia świadomej zgody.
3. Uczestnik ma wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18 i ≤32 kg/m² (włącznie) podczas badań przesiewowych oraz w Dniu -1.

4. Uczestnik jest w dobrym stanie zdrowia w ocenie badacza na podstawie oceny medycznej przeprowadzonej podczas badań przesiewowych, w Dniu -1 oraz przed podaniem leku w Dniu 1, oraz wyników badań kliniczno-chemicznych, hematologicznych, koagulologicznych i analizy moczu przeprowadzonych podczas badań przesiewowych i w Dniu -1.
   Wyniki badań laboratoryjnych mieszczące się w normalnym zakresie referencyjnym dla populacji lub ośrodka badawczego lub wyniki mieszczące się w dopuszczalnych odchyleniach, które w ocenie badacza nie mają znaczenia klinicznego.

   Uwaga: Wartości laboratoryjne wykraczające poza zakres mogą zostać potwierdzone przez jednokrotne powtórzenie według uznania badacza.

5. Uczestnik ma prawidłową lub nieznacznie upośledzoną czynność nerek szacowaną za pomocą wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (tj. ≥60 mL/min).
6. Uczestnik ma wystarczająco dobry dostęp żylny w co najmniej 1 ramieniu, aby umożliwić pewne pobieranie krwi w seriach.

7. Uczestnicy płci męskiej, którzy zgadzają się na następujące warunki podczas badania oraz przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku:

   1. Powstrzymywać się od oddawania lub przechowywania nasienia, ORAZ
   2. Powstrzymywać się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymywanie się długoterminowe i konsekwentne) i zgadzać się na dalszą abstynencję, LUB
   3. Muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy męskiej podczas stosunków płciowych z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP).
      Dodatkową formę antykoncepcji powinna również stosować partnerka, jeśli jest w wieku rozrodczym.

8. Uczestniczki płci żeńskiej, które nie są w ciąży ani karmią piersią i spełniają jeden z następujących warunków:

   1. Są kobietami niezdolnymi do rozrodu.
   2. Są WOCBP i zgadzają się stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody i przez co najmniej 6 tygodni po ostatniej dawce badanego leku; ORAZ
9. Wszystkie uczestniczki płci żeńskiej muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy podczas badań przesiewowych i przy przyjęciu do CRU (Dzień -1)

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnik miał klinicznie istotne infekcje (np. chorobę koronawirusową 2019 [COVID-19] lub grypę) w ciągu 90 dni przed Dniem 1, w ocenie badacza, lub dowody na jakąkolwiek infekcję w ciągu 14 dni przed Dniem 1.
  Jeśli uczestnik ma wynik pozytywny (reaktywny) na zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub HIV podczas badań przesiewowych, nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.

  2. Uczestnik ma w wywiadzie jakiekolwiek schorzenia neurologiczne, w tym zaburzenia ruchowe i napady padaczkowe.

  3. Uczestnik ma w wywiadzie operację żołądka lub przewodu pokarmowego lub resekcję, która mogłaby potencjalnie zmienić wchłanianie, metabolizm i/lub wydalanie leków podawanych doustnie (wyjątki obejmują uczestników, którzy przeszli wycięcie wyrostka robaczkowego lub naprawę przepukliny dowolnego typu).

  4. Uczestnik ma w wywiadzie stan przedchorobowy zakłócający normalną anatomię lub motorykę przewodu pokarmowego i potencjalnie zmieniający wchłanianie, metabolizm i/lub wydalanie leków podawanych doustnie.

  5. Uczestnicy z wywiadem zapalnej choroby jelit, choroby wrzodowej lub zapalenia trzustki w ciągu 180 dni przed Dniem 1.

  6. Uczestnik ma w wywiadzie nowotwór, chyba że uznany za w pełni w remisji przez co najmniej 5 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, wyciętego raka prostaty z niewykrywalnym testem antygenu swoistego dla prostaty (PSA) lub raka płaskonabłonkowego skóry z wywiadem leczenia radykalnego i bez nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym), w ocenie badacza.

  7. Uczestnik ma ostrą chorobę z objawami lub leczeniem, które rozpoczęło się lub utrzymywało w ciągu 14 dni przed Dniem 1, chyba że jest łagodna, a włączenie zostanie zatwierdzone zarówno przez badacza, jak i monitora medycznego sponsora.

  8. Uczestnik ma jakiekolwiek dowody na jaskrę lub zakrzepicę żył siatkówki, zamazanie widzenia lub niekorygowane problemy ze wzrokiem, lub ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmHg w Dniu -1.

  9. Uczestnik ma nieprawidłowości sercowo-naczyniowe, w tym:

  1. W wywiadzie niedociśnienie ortostatyczne, niewyjaśnione omdlenia lub nieprawidłowe napięcie autonomiczne
  2. Ciśnienie krwi <90/50 mmHg lub >140/90 mmHg po 5 minutach odpoczynku
  3. Częstość akcji serca <45 lub >100 uderzeń/min po 5 minutach odpoczynku
  4. Nieprawidłowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) (≥450 ms) lub nieprawidłowości EKG zakłócające interpretację QT/QTc
  5. Czynniki ryzyka torsade de pointes

  6. Frakcja wyrzutowa <55% 10.
     Uczestnik ma ostrą chorobę, znaczącą infekcję lub niepełne opróżnianie pęcherza (oddawanie moczu >2 razy/noc).

     11. Uczestnik ma jakąkolwiek klinicznie istotną nieprawidłowość w parametrach hematologicznych podczas badań przesiewowych lub w Dniu -1, określoną przez badacza.

  1. Uczestnik ma hemoglobinę < 11,0 g/dL dla uczestniczek płci żeńskiej lub < 12,5 g/dL dla uczestników płci męskiej.
  2. Uczestnik ma hematokryt < dolnej granicy normy.
  3. Uczestnik ma liczbę białych krwinek < dolnej granicy normy.

  4. Uczestnik ma liczbę płytek krwi < dolnej granicy normy.
     12. Uczestnik ma w wywiadzie lub dowody na jakiekolwiek zaburzenie hematologiczne, takie jak anemia, leukopenia, małopłytkowość lub skaza krwotoczna.

     13. Uczestnik ma jakiekolwiek znane lub podejrzewane dziedziczne zaburzenie krwi (np. anemię sierpowatą lub talasemię).

     14. Uczestnik ma poziom aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalowej lub całkowitej bilirubiny >1,5× górnej granicy normy podczas badań przesiewowych lub w Dniu -1.

     15. Uczestnik ma problemy związane z używaniem substancji:

  1. Pozytywny test na alkohol, kotyninę lub narkotyki
  2. Spożycie alkoholu >3 jednostek/dzień lub >14 jednostek/tydzień w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  3. Nadmierne spożycie kofeiny (>400 mg/dzień)
  4. Używanie tytoniu lub nikotyny w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  5. Niechęć do unikania produktów zawierających ksantynę 72 godziny przed podaniem leku 16.
     Uczestnik przyjmował, otrzymywał lub spożywał:
  1. Jakiekolwiek leki na receptę, leki bez recepty, suplementy lub produkty ziołowe w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, jeśli znane (co jest dłuższe)
  2. Szczepionki w ciągu 14 dni przed Dniem 1; szczepionki żywe w ciągu 28 dni przed Dniem 1.c.
     Produkty badawcze w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, lub >3 nowych jednostek badawczych w ciągu 12 miesięcy

  d. Czerwone wino, jakiekolwiek soki owocowe (w tym, ale nie ograniczając się do, grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomelo lub innych egzotycznych owoców cytrusowych lub hybryd grejpfruta) lub jakiekolwiek składniki odżywcze znane z modulowania aktywności enzymów/transporterów metabolizujących leki (w tym, ale nie ograniczając się do, żurawiny lub karamboli) w ciągu 72 godzin przed Dniem -1 17.
  Uczestnik oddał krew (>450 mL) w ciągu 60 dni, oddał osocze w ciągu 7 dni lub otrzymał produkty krwiopochodne w ciągu 60 dni.

  18. Uczestnik nie chce unikać intensywnej aktywności, opalania się lub sportów kontaktowych podczas badania.

  19. Uczestnik ma w wywiadzie wcześniejszą dużą depresję.
  20.
  Uczestnik ma znaczące ryzyko popełnienia samobójstwa w oparciu o wywiad medyczny w opinii badacza; lub odpowiedź "Tak" na pytania #4 lub #5 Skali Columbia-Suicide Severity (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Uczestnik ma specyficzne przeciwwskazania do leków badanych:

  a. Znana nadwrażliwość na karbamazepinę, mirdametinib lub związki pokrewne b.
  Uczestnik jest Azjatą lub ma jednego lub więcej rodziców lub dziadków Azjatów c.
  W wywiadzie anafilaksja d.
  W wywiadzie ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

  22. Uczestnik jest uznany za nieodpowiedniego do tego badania w opinii badacza z jakiegokolwiek dodatkowego powodu.