Om de enzyminducerende effecten van carbamazepine op de PK van mirdametinib bij gezonde deelnemers te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer moet het geïnformeerde toestemmingsformulier (GTF) ondertekenen voordat er studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
2. Deelnemer is man of vrouw en tussen de 18 en 65 jaar oud (inclusief) op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Deelnemer heeft een body mass index (BMI) ≥18 en ≤32 kg/m² (inclusief) bij Screening en Dag -1.

4. Deelnemer is in goede gezondheid volgens het oordeel van de onderzoeker op basis van een medische evaluatie uitgevoerd bij Screening, Dag -1 en vóór dosering op Dag 1, en de resultaten van klinische chemie, hematologie, stolling en urinetests uitgevoerd bij Screening en Dag -1. Klinische laboratoriumtestresultaten binnen het normale referentiebereik voor de populatie of onderzoekslocatie, of resultaten binnen acceptabele afwijkingen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beoordeeld.

   Opmerking: Laboratoriumwaarden die buiten het bereik liggen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker eenmaal worden herhaald.

5. Deelnemer heeft een normale of licht verminderde nierfunctie zoals geschat met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formule (d.w.z. ≥60 mL/min).
6. Deelnemer heeft voldoende goede veneuze toegang in ten minste 1 arm om met vertrouwen seriële bloedafname mogelijk te maken.

7. Mannelijke deelnemers die tijdens de studie en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studiemedicatie instemmen met het volgende:

   1. Afzien van het doneren of bewaren van sperma, EN
   2. Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (langdurig en aanhoudend onthoudend) en instemmen met onthouding, OF
   3. Moeten instemmen met het gebruik van een mannencondoom bij geslachtsgemeenschap met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Een aanvullende vorm van anticonceptie moet ook worden gebruikt door de vrouwelijke partner als zij in de vruchtbare leeftijd is.

8. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en voor wie een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Is een vrouw zonder vruchtbaarheidspotentieel.
   2. Is een WOCBP en stemt in met het gebruik van een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekende geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis studiemedicatie; EN
9. Alle vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij Screening en CRU-opname (Dag -1)

Exclusiecriteria:

• Deelnemer heeft klinisch significante infecties (bijv. coronavirusziekte 2019 [COVID-19] of influenza) binnen 90 dagen vóór Dag 1, volgens het oordeel van de onderzoeker, of bewijs van enige infectie binnen 14 dagen vóór Dag 1. Als een deelnemer positief (reactief) test voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV bij Screening, komt hij/zij niet in aanmerking voor deelname aan de studie.

  2. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van neurologische aandoeningen, inclusief bewegingsstoornissen en epileptische aanvallen.

  3. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van maag- of GI-chirurgie of resectie die de absorptie, metabolisme en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen mogelijk zou veranderen (uitzonderingen zijn deelnemers die een blindedarmoperatie of een herniaherstel hebben ondergaan).

  4. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een reeds bestaande aandoening die de normale GI-anatomie of motiliteit verstoort en mogelijk de absorptie, metabolisme en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen verandert.

  5. Deelnemers met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte, maagzweer of pancreatitis binnen 180 dagen vóór Dag 1.

  6. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van kanker, tenzij volgens het oordeel van de onderzoeker ten minste 5 jaar volledige remissie op het moment van geïnformeerde toestemming (behalve basaalcelcarcinoom van de huid, gereseceerde prostaatkanker met een ondetecteerbare PSA-test, of plaveiselcelcarcinoom van de huid met een voorgeschiedenis van curatieve behandeling en geen recidief gedurende ten minste 3 jaar vóór Screening).

  7. Deelnemer heeft een acute ziekte met symptomen of behandeling die is begonnen of aanhoudt binnen 14 dagen vóór Dag 1, tenzij mild van ernst en deelname is goedgekeurd door zowel de onderzoeker als de medisch monitor van de sponsor.

  8. Deelnemer heeft enig bewijs van glaucoom of retinale veneuze occlusie, wazig zien of niet-gecorrigeerde zichtproblemen, of intraoculaire druk (IOP) >21 mmHg op Dag -1.

  9. Deelnemer heeft cardiovasculaire afwijkingen, waaronder:

  1. Voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie, onverklaarde syncope of abnormale autonome tonus
  2. Bloeddruk <90/50 mmHg of >140/90 mmHg na 5 minuten rust
  3. Hartslag <45 of >100 bpm na 5 minuten rust
  4. Abnormaal QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF-interval) (≥450 msec) of ECG-afwijkingen die de QT/QTc-interpretatie beïnvloeden
  5. Risicofactoren voor torsades de pointes

  6. Ejectiefractie <55% 10. Deelnemer heeft een acute ziekte, significante infectie of onvolledige blaaslediging (vaker dan 2 keer/nacht plassen).

     11. Deelnemer heeft volgens het oordeel van de onderzoeker een klinisch significante afwijking in hematologieparameters bij Screening of Dag -1.

  1. Deelnemer heeft een hemoglobine < 11,0 g/dL voor vrouwelijke deelnemers of < 12,5 g/dL voor mannelijke deelnemers.
  2. Deelnemer heeft een hematocriet < de ondergrens van normaal.
  3. Deelnemer heeft een witte bloedceltelling < de ondergrens van normaal.

  4. Deelnemer heeft een bloedplaatjestelling < de ondergrens van normaal. 12. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of bewijs van hematologische aandoeningen zoals bloedarmoede, leukopenie, trombocytopenie of stollingsstoornissen.

     13. Deelnemer heeft een bekende of vermoede erfelijke bloedziekte (bijv. sikkelcelanemie of thalassemie).

     14. Deelnemer heeft alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase, alkalische fosfatase of totale bilirubinespiegels >1,5× de bovengrens van normaal bij Screening of Dag -1.

     15. Deelnemer heeft zorgen over middelengebruik:

  1. Positieve alcohol-, cotinine- of drugscreentest
  2. Alcoholinname >3 eenheden/dag of >14 eenheden/week in de afgelopen 6 maanden
  3. Overmatige cafeïneconsumptie (>400 mg/dag)
  4. Tabaks- of nicotinegebruik binnen 3 maanden voor Screening
  5. Onwil om 72 uur voor dosering producten met xanthine te vermijden 16. Deelnemer heeft ingenomen, ontvangen of geconsumeerd:
  1. Voorschriftmedicatie, zelfzorgmedicatie, supplementen of kruidenproducten binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden indien bekend (wat langer is)
  2. Vaccins binnen 14 dagen vóór Dag 1; levende vaccins binnen 28 dagen vóór Dag 1.c. Onderzoeksproducten binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, of >3 nieuwe onderzoeksentiteiten binnen 12 maanden

  d. Rode wijn, vruchtensappen (inclusief, maar niet beperkt tot, grapefruit, grapefruitsap, pomelo's of andere exotische citrusvruchten of grapefruithybriden), of voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de activiteit van drugmetaboliserende enzymen/transporters moduleren (inclusief, maar niet beperkt tot, cranberries of carambola's) binnen 72 uur vóór Dag -1 17. Deelnemer heeft bloed (>450 mL) gedoneerd binnen 60 dagen, plasma gedoneerd binnen 7 dagen, of bloedproducten ontvangen binnen 60 dagen.

  18. Deelnemer is niet bereid om zware inspanning, zonnebaden of contactsporten tijdens de studie te vermijden.

  19. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van bekende eerdere ernstige depressie. 20. Deelnemer heeft volgens het oordeel van de onderzoeker een significant risico op zelfmoord op basis van medische voorgeschiedenis; of een antwoord "Ja" op vragen #4 of #5 van de Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Deelnemer heeft specifieke contra-indicaties voor de studiemedicatie:

  a. Bekende overgevoeligheid voor carbamazepine, mirdametinib of verwante verbindingen b. Deelnemer is Aziatisch of heeft een of meer Aziatische ouders of grootouders c. Voorgeschiedenis van anafylaxie d. Voorgeschiedenis van ernstige cutane bijwerkingen (zoals Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse of Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

  22. Deelnemer wordt volgens het oordeel van de onderzoeker om een aanvullende reden ongeschikt geacht voor deze studie.