Para evaluar los efectos inductores enzimáticos de la carbamazepina sobre la farmacocinética del mirdametinib en participantes sanos

Criterios de inclusión:

1. El participante debe firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. El participante es hombre o mujer y tiene entre 18 y 65 años (inclusive) en el momento del consentimiento informado.
3. El participante tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥18 y ≤32 kg/m² (inclusive) en el cribado y el Día -1.

4. El participante goza de buena salud según el criterio del investigador, basado en una evaluación médica realizada en el cribado, el Día -1 y antes de la administración en el Día 1, y en los resultados de las pruebas de química clínica, hematología, coagulación y análisis de orina realizadas en el cribado y el Día -1. Los resultados de las pruebas de laboratorio clínico deben estar dentro del rango de referencia normal para la población o el centro de investigación, o dentro de desviaciones aceptables que el investigador considere no clínicamente significativas.

   Nota: Los valores de laboratorio fuera de rango pueden confirmarse con una única repetición a discreción del investigador.

5. El participante tiene una función renal normal o levemente alterada según la estimación mediante la fórmula de Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (es decir, ≥60 mL/min).
6. El participante tiene un acceso venoso suficientemente bueno en al menos 1 brazo para permitir con confianza la toma de muestras de sangre en serie.

7. Participantes masculinos que acepten lo siguiente durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del medicamento en estudio:

   1. Abstenerse de donar o preservar esperma, ADEMÁS de:
   2. Abstenerse de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y acordar mantenerse abstinente, O
   3. Deben acordar usar preservativo masculino al tener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil (MEF). También debe utilizarse un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja femenina si está en edad fértil.

8. Participantes femeninas que no estén embarazadas ni en período de lactancia, y para las cuales se aplique una de las siguientes condiciones:

   1. Es una mujer no en edad fértil.
   2. Es una MEF y acepta utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la firma del consentimiento informado y durante al menos 6 semanas después de la última dosis del medicamento en estudio; Y
9. Todas las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y al ingreso en la UR (Día -1).

Criterios de exclusión:

• El participante ha tenido infecciones clínicamente significativas (por ejemplo, enfermedad por coronavirus 2019 [COVID-19] o influenza) dentro de los 90 días previos al Día 1, según el criterio del investigador, o evidencia de cualquier infección dentro de los 14 días previos al Día 1. Si un participante da positivo (reactivo) para hepatitis B, hepatitis C o VIH en el cribado, no es elegible para participar en el estudio.

  2. El participante tiene antecedentes de cualquier condición neurológica, incluidos trastornos del movimiento y convulsiones.

  3. El participante tiene antecedentes de cirugía o resección gástrica o gastrointestinal que puedan alterar la absorción, el metabolismo y/o la excreción de fármacos administrados por vía oral (excepto participantes que se hayan sometido a apendicectomía o cualquier tipo de reparación de hernia).

  4. El participante tiene antecedentes de una condición preexistente que interfiera con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal y pueda alterar la absorción, el metabolismo y/o la excreción de fármacos administrados por vía oral.

  5. Participantes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, úlcera péptica o pancreatitis dentro de los 180 días previos al Día 1.

  6. El participante tiene antecedentes de cáncer, excepto si se considera que está en remisión completa durante al menos 5 años en el momento del consentimiento informado (excepto cáncer de piel de células basales, cáncer de próstata resecado con prueba de antígeno prostático específico (PSA) indetectable, o cáncer de piel de células escamosas con antecedentes de tratamiento curativo y sin recurrencia durante al menos 3 años antes del cribado), según el criterio del investigador.

  7. El participante tiene una enfermedad aguda con síntomas o tratamiento que haya comenzado o persistido dentro de los 14 días previos al Día 1, a menos que sea leve en gravedad y la inclusión sea aprobada tanto por el investigador como por el monitor médico del patrocinador.

  8. El participante tiene cualquier evidencia de glaucoma u oclusión de la vena retiniana, visión borrosa o problemas de visión no corregidos, o presión intraocular (PIO) >21 mmHg en el Día -1.

  9. El participante tiene anomalías cardiovasculares que incluyen:

  1. Antecedentes de hipotensión postural, síncope inexplicable o tono autonómico anormal
  2. Presión arterial <90/50 mmHg o >140/90 mmHg después de 5 minutos de reposo
  3. Frecuencia cardíaca <45 o >100 lpm después de 5 minutos de reposo
  4. Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) anormal (≥450 mseg) o anomalías en el ECG que interfieran con la interpretación del QT/QTc
  5. Factores de riesgo para torsades de pointes

  6. Fracción de eyección <55% 10. El participante tiene una enfermedad aguda, infección significativa o vaciado incompleto de la vejiga (micción >2 veces/noche).

     11. El participante tiene cualquier anomalía clínicamente significativa en los parámetros hematológicos en el cribado o el Día -1, según determine el investigador.

  1. El participante tiene una hemoglobina < 11,0 g/dL para participantes femeninas o < 12,5 g/dL para participantes masculinos.
  2. El participante tiene un hematocrito < el límite inferior de lo normal.
  3. El participante tiene un recuento de glóbulos blancos < el límite inferior de lo normal.

  4. El participante tiene un recuento de plaquetas < el límite inferior de lo normal. 12. El participante tiene antecedentes o evidencia de cualquier trastorno hematológico como anemia, leucopenia, trombocitopenia o trastorno hemorrágico.

     13. El participante tiene cualquier trastorno sanguíneo hereditario conocido o sospechado (por ejemplo, anemia de células falciformes o talasemia).

     14. El participante tiene niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina o bilirrubina total >1,5× el límite superior de lo normal en el cribado o el Día -1.

     15. El participante tiene problemas de consumo de sustancias:

  1. Prueba de detección de alcohol, cotinina o drogas positiva
  2. Consumo de alcohol >3 unidades/día o >14 unidades/semana en los últimos 6 meses
  3. Consumo excesivo de cafeína (>400 mg/día)
  4. Uso de tabaco o nicotina dentro de los 3 meses previos al cribado
  5. No estar dispuesto a evitar productos que contengan xantinas 72 horas antes de la administración 16. El participante ha tomado, recibido o consumido:
  1. Cualquier medicamento con receta, medicamento de venta libre, suplemento o producto herbal dentro de los 28 días o 5 vidas medias si se conoce (lo que sea más largo)
  2. Vacunas dentro de los 14 días previos al Día 1; vacunas vivas dentro de los 28 días previos al Día 1.c. Productos de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, o >3 nuevas entidades de investigación dentro de los 12 meses

  d. Vino tinto, cualquier jugo de frutas (incluyendo, pero no limitado a, pomelo, jugo de pomelo, pomelos u otras frutas cítricas exóticas, o híbridos de pomelo), o cualquier nutriente conocido por modular la actividad de enzimas/transportadores metabolizadores de fármacos (incluyendo, pero no limitado a, arándanos o carambolas) dentro de las 72 horas del Día -1 17. El participante ha donado sangre (>450 mL) dentro de los 60 días, ha donado plasma dentro de los 7 días o ha recibido productos sanguíneos dentro de los 60 días.

  18. El participante no está dispuesto a evitar actividades extenuantes, tomar el sol o deportes de contacto durante el estudio.

  19. El participante tiene antecedentes conocidos de depresión mayor previa. 20. El participante tiene un riesgo significativo de suicidio según la opinión del investigador basada en la historia médica; o una respuesta de "Sí" a las preguntas #4 o #5 de la Escala de Gravedad de la Ideación Suicida de Columbia (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. El participante tiene contraindicaciones específicas para los medicamentos del estudio:

  a. Hipersensibilidad conocida a carbamazepina, mirdametinib o compuestos relacionados b. El participante es asiático o tiene uno o más padres o abuelos asiáticos c. Antecedentes de anafilaxia d. Antecedentes de reacciones cutáneas adversas graves (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).

  22. El participante es considerado inadecuado para este estudio según la opinión del investigador por cualquier razón adicional.