Posoudit enzymaticky indukční účinky karbamazepinu na farmakokinetiku mirdametinibu u zdravých účastníků

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí podepsat informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Účastník je mužského nebo ženského pohlaví a v době podpisu informovaného souhlasu je ve věku mezi 18 a 65 lety (včetně).
3. Účastník má index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 a ≤32 kg/m² (včetně) při screeningu a Dni -1.

4. Účastník je podle posouzení vyšetřujícího lékaře na základě lékařského vyšetření provedeného při screeningu, Dni -1 a před dávkováním v Den 1 a výsledků klinické biochemie, hematologie, koagulace a vyšetření moči provedených při screeningu a Dni -1 v dobrém zdravotním stavu. Výsledky klinických laboratorních testů jsou v normálním referenčním rozmezí pro danou populaci nebo výzkumné pracoviště, nebo jsou v přijatelných odchylkách, které vyšetřující lékař posoudí jako klinicky nevýznamné.

   Poznámka: Laboratorní hodnoty mimo rozmezí mohou být na základě uvážení vyšetřujícího lékaře potvrzeny jedním opakovaným vyšetřením.

5. Účastník má normální nebo mírně narušenou renální funkci odhadnutou podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (tj. ≥60 ml/min).
6. Účastník má dostatečně dobrý žilní přístup alespoň na jedné paži, aby bylo možné spolehlivě provádět sériové odběry krve.

7. Mužští účastníci, kteří souhlasí s následujícím během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva:

   1. Zdržet se darování nebo uchovávání spermatu, A zároveň buď
   2. Být zdrženlivý vůči heterosexuálnímu styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (dlouhodobě a trvale zdrženlivý) a souhlasit se zdrženlivostí, NEBO
   3. Musí souhlasit s použitím mužského kondomu při pohlavním styku se ženami s reprodukčním potenciálem (WOCBP). Další forma antikoncepce by měla být použita také ženskou partnerkou, pokud má reprodukční potenciál.

8. Ženské účastnice, které nejsou těhotné ani nekojí, a pro které platí jedna z následujících podmínek:

   1. Je ženou bez reprodukčního potenciálu.
   2. Je WOCBP a souhlasí s použitím přijatelné antikoncepční metody od okamžiku podepsání informovaného souhlasu a po dobu alespoň 6 týdnů po poslední dávce studijního léčiva; A
9. Všechny ženské účastnice musí mít negativní těhotenský test ze séra při screeningu a při přijetí do CRU (Den -1)

Kritéria pro vyloučení:

• Účastník má klinicky významné infekce (např. onemocnění koronavirem 2019 [COVID-19] nebo chřipku) v průběhu 90 dnů před Dnem 1, podle posouzení vyšetřujícího lékaře, nebo důkazy jakékoli infekce v průběhu 14 dnů před Dnem 1. Pokud je účastník při screeningu pozitivní (reaktivní) na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV, není způsobilý pro účast ve studii.

  2. Účastník má anamnézu jakýchkoli neurologických stavů včetně pohybových poruch a záchvatů.

  3. Účastník má anamnézu žaludeční nebo GI chirurgie nebo resekce, která by potenciálně mohla změnit absorpci, metabolismus a/nebo vylučování perorálně podávaných léčiv (výjimky zahrnují účastníky, kteří podstoupili apendektomii nebo jakýkoli typ opravy kýly).

  4. Účastník má anamnézu předchozího stavu narušujícího normální anatomii nebo motilitu GI traktu a potenciálně měnícího absorpci, metabolismus a/nebo vylučování perorálně podávaných léčiv.

  5. Účastníci s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, peptického vředu nebo pankreatitidy v průběhu 180 dnů před Dnem 1.

  6. Účastník má anamnézu rakoviny, s výjimkou případů, které byly podle posouzení vyšetřujícího lékaře v plné remisi alespoň 5 let v době informovaného souhlasu (kromě bazaliomu kůže, resekovaného karcinomu prostaty s nedetekovatelným testem na prostatický specifický antigen (PSA) nebo spinocelulárního karcinomu kůže s anamnézou kurativní léčby a bez recidivy alespoň 3 roky před screeningem).

  7. Účastník má akutní onemocnění se symptomy nebo léčbou, které začalo nebo přetrvávalo v průběhu 14 dnů před Dnem 1, pokud není mírné závažnosti a zařazení není schváleno jak vyšetřujícím lékařem, tak lékařským monitorem zadavatele.

  8. Účastník má jakékoli důkazy glaukomu nebo okluze retinální žíly, rozmazané vidění nebo nekorigované problémy se zrakem, nebo nitrooční tlak (IOP) >21 mmHg v Den -1.

  9. Účastník má kardiovaskulární abnormality včetně:

  1. Anamnéza posturální hypotenze, nevysvětlitelné synkopy nebo abnormálního autonomního tonu
  2. Krevní tlak <90/50 mmHg nebo >140/90 mmHg po 5 minutách odpočinku
  3. Srdeční frekvence <45 nebo >100 tepů/min po 5 minutách odpočinku
  4. Abnormální QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) interval (≥450 msec) nebo abnormality EKG narušující interpretaci QT/QTc
  5. Rizikové faktory pro torsades de pointes

  6. Ejekční frakce <55% 10. Účastník má akutní onemocnění, významnou infekci nebo neúplné vyprazdňování močového měchýře (močení >2krát/noc).

     11. Účastník má jakoukoli klinicky významnou abnormalitu v hematologických parametrech při screeningu nebo Dni -1 podle posouzení vyšetřujícího lékaře.

  1. Účastník má hemoglobin < 11,0 g/dL pro ženské účastnice nebo < 12,5 g/dL pro mužské účastníky.
  2. Účastník má hematokrit < dolní hranice normy.
  3. Účastník má počet bílých krvinek < dolní hranice normy.

  4. Účastník má počet krevních destiček < dolní hranice normy. 12. Účastník má anamnézu nebo důkazy jakékoli hematologické poruchy, jako je anémie, leukopenie, trombocytopenie nebo porucha srážlivosti krve.

     13. Účastník má jakoukoli známou nebo podezřelou dědičnou krevní poruchu (např. srpkovitou anémii nebo thalassemii).

     14. Účastník má hladiny alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, alkalické fosfatázy nebo celkového bilirubinu >1,5× horní hranice normy při screeningu nebo Dni -1.

     15. Účastník má problémy s užíváním návykových látek:

  1. Pozitivní test na alkohol, kotinin nebo drogy
  2. Příjem alkoholu >3 jednotky/den nebo >14 jednotek/týden v posledních 6 měsících
  3. Nadměrná konzumace kofeinu (>400 mg/den)
  4. Užívání tabáku nebo nikotinu v průběhu 3 měsíců před screeningem
  5. Nechuť vyhnout se produktům obsahujícím xanthiny 72 hodin před podáním dávky 16. Účastník užíval, obdržel nebo konzumoval:
  1. Jakákoli předepsaná léčiva, volně prodejná léčiva, doplňky stravy nebo bylinné produkty v průběhu 28 dnů nebo 5 poločasů, pokud je znám (podle toho, co je delší)
  2. Vakcíny v průběhu 14 dnů před Dnem 1; živé vakcíny v průběhu 28 dnů před Dnem 1.c. Výzkumné přípravky v průběhu 28 dnů nebo 5 poločasů, nebo >3 nové výzkumné entity v průběhu 12 měsíců

  d. Červené víno, jakékoli ovocné šťávy (včetně, ale neomezující se na, grapefruit, grapefruitový džus, pomela nebo jiné exotické citrusové plody, nebo hybridy grapefruitu), nebo jakékoli živiny známé pro modulaci aktivity enzymů/transportérů metabolizujících léčiva (včetně, ale neomezující se na, brusinky nebo karamboly) v průběhu 72 hodin před Dnem -1 17. Účastník daroval krev (>450 ml) v průběhu 60 dnů, daroval plazmu v průběhu 7 dnů nebo obdržel krevní produkty v průběhu 60 dnů.

  18. Účastník není ochoten vyhnout se namáhavé aktivitě, opalování nebo kontaktním sportům během studie.

  19. Účastník má anamnézu známé předchozí velké deprese. 20. Účastník má podle názoru vyšetřujícího lékaře významné riziko spáchání sebevraždy na základě anamnézy; nebo odpověď "Ano" na otázky č. 4 nebo č. 5 Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Účastník má specifické kontraindikace ke studijním léčivům:

  a. Známá přecitlivělost na karbamazepin, mirdametinib nebo příbuzné sloučeniny b. Účastník je Asiat nebo má jednoho nebo více asijských rodičů nebo prarodičů c. Anamnéza anafylaxe d. Anamnéza závažných kožních nežádoucích reakcí (jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza nebo léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky).

  22. Účastník je podle názoru vyšetřujícího lékaře z jakéhokoli dalšího důvodu považován za nevhodného pro tuto studii.