Zur Bewertung der Enzym-induzierenden Wirkungen von Carbamazepin auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss vor Durchführung studienbezogener Verfahren die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben.
2. Der Teilnehmer ist männlich oder weiblich und zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung zwischen 18 und 65 Jahre alt (einschließlich).
3. Der Teilnehmer hat beim Screening und an Tag -1 einen Body-Mass-Index (BMI) ≥18 und ≤32 kg/m² (einschließlich).

4. Der Teilnehmer ist nach Einschätzung des Prüfarztes auf Basis einer medizinischen Bewertung beim Screening, an Tag -1 und vor der Dosis an Tag 1 sowie der Ergebnisse klinischer Chemie-, Hämatologie-, Gerinnungs- und Urinanalysen, die beim Screening und an Tag -1 durchgeführt wurden, gesund. Klinische Laborergebnisse liegen im normalen Referenzbereich für die Population oder den Studienort oder innerhalb akzeptabler Abweichungen, die vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant eingestuft werden.

   Hinweis: Laborwerte außerhalb des Bereichs können nach Ermessen des Prüfarztes einmalig wiederholt werden.

5. Der Teilnehmer hat eine normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion gemäß der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Formel (d.h. ≥60 mL/min).
6. Der Teilnehmer hat an mindestens einem Arm ausreichend gute Venenverhältnisse, um sicher serielle Blutentnahmen zu ermöglichen.

7. Männliche Teilnehmer, die während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation Folgendes zustimmen:

   1. Keine Spermien zu spenden oder aufzubewahren, UND entweder
   2. Heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu meiden als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und konsequent enthaltsam) und bereit zu bleiben, enthaltsam zu sein, ODER
   3. Bei Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ein Kondom zu verwenden. Eine zusätzliche Verhütungsmethode sollte auch von der weiblichen Partnerin angewendet werden, wenn sie im gebärfähigen Alter ist.

8. Weibliche Teilnehmer, die nicht schwanger sind oder stillen und für die eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Frau ohne gebärfähiges Potenzial ist.
   2. Eine WOCBP ist und sich bereit erklärt, von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung an und für mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden; UND
9. Alle weiblichen Teilnehmer müssen beim Screening und bei der CRU-Aufnahme (Tag -1) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat innerhalb von 90 Tagen vor Tag 1 klinisch signifikante Infektionen (z.B. Coronavirus-Krankheit 2019 [COVID-19] oder Influenza), nach Einschätzung des Prüfarztes, oder Anzeichen einer Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1. Wenn ein Teilnehmer beim Screening positiv (reaktiv) auf Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV getestet wird, ist er für die Studienteilnahme nicht geeignet.

  2. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte neurologischer Erkrankungen einschließlich Bewegungsstörungen und Krampfanfällen.

  3. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Magen- oder GI-Chirurgie oder -Resektion, die die Absorption, den Stoffwechsel und/oder die Ausscheidung oral verabreichter Medikamente potenziell verändern könnte (Ausnahmen: Teilnehmer, bei denen eine Appendektomie oder eine Hernienreparatur durchgeführt wurde).

  4. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte einer vorbestehenden Erkrankung, die die normale GI-Anatomie oder -Motilität beeinträchtigt und die Absorption, den Stoffwechsel und/oder die Ausscheidung oral verabreichter Medikamente potenziell verändern könnte.

  5. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, peptischen Ulzera oder Pankreatitis innerhalb von 180 Tagen vor Tag 1.

  6. Der Teilnehmer hat eine Krebsvorgeschichte, außer wenn nach Einschätzung des Prüfarztes zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 5 Jahre vollständige Remission vorliegen (Ausnahme: Basalzell-Hautkrebs, reseziertes Prostatakarzinom mit nicht nachweisbarem Prostata-spezifischem Antigen-Test (PSA) oder Plattenepithelkarzinom der Haut mit kurativer Behandlung und keinem Rückfall mindestens 3 Jahre vor dem Screening).

  7. Der Teilnehmer hat eine akute Erkrankung mit Symptomen oder Behandlung, die innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 begonnen oder anhält, es sei denn, sie ist mild und die Aufnahme wird sowohl vom Prüfarzt als auch vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt.

  8. Der Teilnehmer hat Anzeichen von Glaukom oder retinaler Venenverschluss, verschwommenes Sehen oder unkorrigierte Sehprobleme oder einen intraokularen Druck (IOP) >21 mmHg an Tag -1.

  9. Der Teilnehmer hat kardiovaskuläre Abnormalitäten einschließlich:

  1. Vorgeschichte von orthostatischer Hypotonie, ungeklärtem Synkope oder abnormalem autonomen Tonus
  2. Blutdruck <90/50 mmHg oder >140/90 mmHg nach 5 Minuten Ruhe
  3. Herzfrequenz <45 oder >100 bpm nach 5 Minuten Ruhe
  4. Abnormales, nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) (≥450 ms) oder EKG-Abnormalitäten, die die QT/QTc-Interpretation beeinträchtigen
  5. Risikofaktoren für Torsade de pointes

  6. Ejektionsfraktion <55% 10. Der Teilnehmer hat eine akute Erkrankung, signifikante Infektion oder unvollständige Blasenentleerung (Miktion >2-mal/Nacht).

     11. Der Teilnehmer hat nach Einschätzung des Prüfarztes beim Screening oder an Tag -1 eine klinisch signifikante Abnormalität in den Hämatologieparametern.

  1. Der Teilnehmer hat ein Hämoglobin < 11,0 g/dL für weibliche Teilnehmer oder < 12,5 g/dL für männliche Teilnehmer.
  2. Der Teilnehmer hat einen Hämatokrit < der unteren Grenze des Normalwerts.
  3. Der Teilnehmer hat eine Leukozytenzahl < der unteren Grenze des Normalwerts.

  4. Der Teilnehmer hat eine Thrombozytenzahl < der unteren Grenze des Normalwerts. 12. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer hämatologischen Störung wie Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Blutungsstörung.

     13. Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete erbliche Blutstörung (z.B. Sichelzellenanämie oder Thalassämie).

     14. Der Teilnehmer hat Alanin-Aminotransferase-, Aspartat-Aminotransferase-, alkalische Phosphatase- oder Gesamtbilirubin-Werte >1,5× der oberen Grenze des Normalwerts beim Screening oder an Tag -1.

     15. Der Teilnehmer hat Substanzkonsumprobleme:

  1. Positiver Alkohol-, Cotinin- oder Drogentest
  2. Alkoholkonsum >3 Einheiten/Tag oder >14 Einheiten/Woche in den letzten 6 Monaten
  3. Übermäßiger Koffeinkonsum (>400 mg/Tag)
  4. Tabak- oder Nikotinkonsum innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  5. Unwilligkeit, 72 Stunden vor der Dosierung Xanthin-haltige Produkte zu vermeiden 16. Der Teilnehmer hat eingenommen, erhalten oder konsumiert:
  1. Verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Produkte innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, falls bekannt (je nachdem, was länger ist)
  2. Impfstoffe innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1; Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.c. Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten oder >3 neue Prüfsubstanzen innerhalb von 12 Monaten

  d. Rotwein, Fruchtsäfte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Grapefruit, Grapefruitsaft, Pampelmusen oder andere exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybride) oder Nährstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen/Transportern modulieren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Preiselbeeren oder Sternfrüchte) innerhalb von 72 Stunden vor Tag -1 17. Der Teilnehmer hat innerhalb von 60 Tagen Blut (>450 mL) gespendet, innerhalb von 7 Tagen Plasma gespendet oder innerhalb von 60 Tagen Blutprodukte erhalten.

  18. Der Teilnehmer ist während der Studie nicht bereit, anstrengende Aktivitäten, Sonnenbäder oder Kontaktsportarten zu vermeiden.

  19. Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von schwerer Depression. 20. Der Teilnehmer hat nach Einschätzung des Prüfarztes basierend auf der Krankengeschichte ein signifikantes Risiko für Suizid; oder eine Antwort "Ja" auf Fragen #4 oder #5 der Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Der Teilnehmer hat spezifische Kontraindikationen für die Studienmedikamente:

  a. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin, Mirdametinib oder verwandte Verbindungen b. Der Teilnehmer ist asiatischer Abstammung oder hat einen oder mehrere asiatische Eltern oder Großeltern c. Vorgeschichte von Anaphylaxie d. Vorgeschichte schwerer kutaner Nebenwirkungen (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

  22. Der Teilnehmer wird aus irgendeinem zusätzlichen Grund nach Einschätzung des Prüfarztes für diese Studie als ungeeignet erachtet.