Para Avaliar os Efeitos Indutores Enzimáticos da Carbamazepina na Farmacocinética do Mirdametinib em Participantes Saudáveis

Critérios de Inclusão:

1. O participante deve assinar o formulário de consentimento informado (FCI) antes de serem realizados quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.
2. O participante é do sexo masculino ou feminino e tem entre 18 e 65 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento informado.
3. O participante tem um índice de massa corporal (IMC) ≥18 e ≤32 kg/m² (inclusive) no Rastreio e no Dia -1.

4. O participante está em bom estado de saúde, na opinião do investigador, com base numa avaliação médica realizada no Rastreio, Dia -1 e pré-dose no Dia 1, e nos resultados dos testes de química clínica, hematologia, coagulação e análise de urina realizados no Rastreio e Dia -1. Resultados de testes laboratoriais clínicos dentro do intervalo de referência normal para a população ou local de investigação, ou resultados dentro de desvios aceitáveis que sejam considerados não clinicamente significativos pelo investigador.

   Nota: Valores laboratoriais fora do intervalo podem ser confirmados por uma única repetição, a critério do investigador.

5. O participante tem função renal normal ou ligeiramente comprometida, estimada pela fórmula da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica (ou seja, ≥60 mL/min).
6. O participante tem acesso venoso suficientemente bom em pelo menos 1 braço para permitir com confiança colheitas de sangue seriadas.

7. Participantes do sexo masculino que concordam com o seguinte durante o estudo e durante pelo menos 90 dias após a última dose da medicação do estudo:

   1. Abster-se de doar ou preservar esperma, MAIS
   2. Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concordar em permanecer abstinente, OU
   3. Concordar em usar preservativo masculino quando tiver relações sexuais com mulheres com potencial de engravidar (MCPE). Uma forma adicional de contraceção também deve ser utilizada pela parceira se ela tiver potencial de engravidar.

8. Participantes do sexo feminino que não estão grávidas ou a amamentar, e para quem uma das seguintes condições se aplica:

   1. É uma mulher sem potencial de engravidar.
   2. É uma MCPE e concorda em utilizar um método contracetivo aceitável a partir do momento da assinatura do consentimento informado e durante pelo menos 6 semanas após a última dose da medicação do estudo; E
9. Todas as participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez no soro negativo no Rastreio e na admissão na Unidade de Investigação Clínica (UIC) (Dia -1)

Critérios de Exclusão:

• O participante tem infeções clinicamente significativas (por exemplo, doença coronavírus 2019 [COVID-19] ou gripe) nos 90 dias anteriores ao Dia 1, na opinião do investigador, ou evidência de qualquer infeção nos 14 dias anteriores ao Dia 1. Se um participante testar positivo (reativo) para Hepatite B, Hepatite C ou VIH no Rastreio, não é elegível para participar no estudo.

  2. O participante tem história de quaisquer condições neurológicas, incluindo distúrbios do movimento e convulsões.

  3. O participante tem história de cirurgia ou ressecção estomacal ou gastrointestinal que possa potencialmente alterar a absorção, metabolismo e/ou excreção de fármacos administrados por via oral (exceções incluem participantes submetidos a apendicectomia ou qualquer tipo de reparação de hérnia).

  4. O participante tem história de condição pré-existente que interfira com a anatomia ou motilidade gastrointestinal normal e possa potencialmente alterar a absorção, metabolismo e/ou excreção de fármacos administrados por via oral.

  5. Participantes com história de doença inflamatória intestinal, ulceração péptica ou pancreatite nos 180 dias anteriores ao Dia 1.

  6. O participante tem história de cancro, exceto se considerado em remissão completa há pelo menos 5 anos no momento do consentimento informado (exceto cancro de pele de células basais, cancro da próstata ressecado com teste de Antigénio Específico da Próstata (PSA) indetetável, ou cancro de pele de células escamosas com história de tratamento curativo e sem recidiva há pelo menos 3 anos antes do Rastreio), na opinião do investigador.

  7. O participante tem uma doença aguda com sintomas ou tratamento que começou ou persistiu nos 14 dias anteriores ao Dia 1, a menos que seja ligeira em gravidade e a inclusão seja aprovada pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.

  8. O participante tem qualquer evidência de glaucoma ou oclusão da veia retiniana, visão turva ou problemas de visão não corrigidos, ou pressão intraocular (PIO) >21 mmHg no Dia -1.

  9. O participante tem anormalidades cardiovasculares incluindo:

  1. História de hipotensão postural, síncope inexplicada ou tónus autonómico anormal
  2. Pressão arterial <90/50 mmHg ou >140/90 mmHg após 5 minutos de repouso
  3. Frequência cardíaca <45 ou >100 bpm após 5 minutos de repouso
  4. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) anormal (≥450 msec) ou anormalidades no ECG que interfiram com a interpretação do QT/QTc
  5. Fatores de risco para torsades de pointes

  6. Fracção de ejeção <55% 10. O participante tem uma doença aguda, infeção significativa ou esvaziamento vesical incompleto (micção >2 vezes/noite).

     11. O participante tem qualquer anormalidade clinicamente significativa nos parâmetros hematológicos no Rastreio ou Dia -1, conforme determinado pelo investigador.

  1. O participante tem hemoglobina < 11.0 g/dL para participantes do sexo feminino ou < 12.5 g/dL para participantes do sexo masculino.
  2. O participante tem hematócrito < o limite inferior do normal.
  3. O participante tem contagem de glóbulos brancos < o limite inferior do normal.

  4. O participante tem contagem de plaquetas < o limite inferior do normal. 12. O participante tem história ou evidência de qualquer distúrbio hematológico como anemia, leucopenia, trombocitopenia ou distúrbio hemorrágico.

     13. O participante tem qualquer distúrbio sanguíneo hereditário conhecido ou suspeito (por exemplo, anemia falciforme ou talassemia).

     14. O participante tem níveis de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina ou bilirrubina total >1.5× o limite superior do normal no Rastreio ou Dia -1.

     15. O participante tem preocupações relacionadas com o uso de substâncias:

  1. Teste de triagem positivo para álcool, cotinina ou drogas
  2. Consumo de álcool >3 unidades/dia ou >14 unidades/semana nos últimos 6 meses
  3. Consumo excessivo de cafeína (>400 mg/dia)
  4. Uso de tabaco ou nicotina nos 3 meses anteriores ao Rastreio
  5. Incapacidade de evitar produtos contendo xantinas 72 horas antes da administração 16. O participante tomou, recebeu ou consumiu:
  1. Quaisquer medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, suplementos ou produtos à base de plantas dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas se conhecidas (o que for mais longo)
  2. Vacinas dentro de 14 dias antes do Dia 1; vacinas vivas dentro de 28 dias antes do Dia 1. c. Produtos de investigação dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, ou >3 novas entidades de investigação dentro de 12 meses

  d. Vinho tinto, quaisquer sumos de frutas (incluindo, mas não se limitando a, toranja, sumo de toranja, pomelos, ou outras frutas cítricas exóticas, ou híbridos de toranja), ou quaisquer nutrientes conhecidos por modular a atividade de enzimas/transportadores metabolizadores de fármacos (incluindo, mas não se limitando a, arandos ou carambolas) dentro de 72 horas do Dia -1 17. O participante doou sangue (>450 mL) dentro de 60 dias, doou plasma dentro de 7 dias, ou recebeu produtos sanguíneos dentro de 60 dias.

  18. O participante não está disposto a evitar atividade extenuante, banhos de sol ou desportos de contacto durante o estudo.

  19. O participante tem história de depressão maior conhecida prévia. 20. O participante tem um risco significativo de cometer suicídio com base na história médica, na opinião do investigador; ou uma resposta "Sim" às questões #4 ou #5 da Escala de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. O participante tem contraindicações específicas para as medicações do estudo:

  a. Hipersensibilidade conhecida à carbamazepina, mirdametinib ou compostos relacionados b. O participante é asiático ou tem um ou mais pais ou avós asiáticos c. História de anafilaxia d. História de reações cutâneas adversas graves (como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, ou Reação Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos).

  22. O participante é considerado inadequado para este estudo, na opinião do investigador, por qualquer razão adicional.