Valutare gli effetti induttori enzimatici della carbamazepina sulla farmacocinetica del mirdametinib in partecipanti sani

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante deve firmare il modulo di consenso informato (ICF) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Il partecipante è di sesso maschile o femminile e ha un'età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) al momento del consenso informato.
3. Il partecipante ha un indice di massa corporea (BMI) ≥18 e ≤32 kg/m² (inclusi) allo Screening e al Giorno -1.

4. Il partecipante è in buona salute secondo il giudizio dello sperimentatore sulla base di una valutazione medica effettuata allo Screening, al Giorno -1 e prima della somministrazione al Giorno 1, e dei risultati degli esami di chimica clinica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine effettuati allo Screening e al Giorno -1. Risultati dei test di laboratorio clinico entro l'intervallo di riferimento normale per la popolazione o il sito di ricerca, o risultati entro deviazioni accettabili che sono giudicati non clinicamente significativi dallo sperimentatore.

   Nota: i valori di laboratorio fuori intervallo possono essere confermati da una singola ripetizione a discrezione dello sperimentatore.

5. Il partecipante ha una funzione renale normale o lievemente compromessa come stimato dalla formula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (cioè, ≥60 mL/min).
6. Il partecipante ha un accesso venoso sufficientemente buono in almeno 1 braccio per consentire con sicurezza prelievi di sangue seriali.

7. Partecipanti maschi che accettano quanto segue durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

   1. Astenersi dalla donazione o conservazione di spermatozoi, PIÙ
   2. Essere astinenti da rapporti eterosessuali come loro stile di vita preferito e abituale (astinenti su base a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti, OPPURE
   3. Deve accettare di utilizzare un preservativo maschile quando ha rapporti sessuali con donne in età fertile (WOCBP). Una forma aggiuntiva di contraccezione dovrebbe essere utilizzata anche dalla partner femminile se è in età fertile.

8. Partecipanti femmine che non sono in gravidanza o allattamento, e per le quali si applica una delle seguenti condizioni:

   1. È una donna non in età fertile.
   2. È una WOCBP e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento del consenso informato firmato e per almeno 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; E
9. Tutte le partecipanti femmine devono avere un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening e all'ammissione alla CRU (Giorno -1)

Criteri di esclusione:

• Il partecipante ha infezioni clinicamente significative (es., malattia da coronavirus 2019 [COVID-19] o influenza) entro 90 giorni prima del Giorno 1, come giudicato dallo sperimentatore, o evidenza di qualsiasi infezione entro 14 giorni prima del Giorno 1. Se un partecipante risulta positivo (reattivo) per epatite B, epatite C o HIV allo Screening, non è idoneo a partecipare allo studio.

  2. Il partecipante ha una storia di qualsiasi condizione neurologica inclusi disturbi del movimento e convulsioni.

  3. Il partecipante ha una storia di chirurgia o resezione gastrica o gastrointestinale che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (sono esclusi i partecipanti che hanno subito appendicectomia o qualsiasi tipo di riparazione di ernia).

  4. Il partecipante ha una storia di condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale e potrebbe alterare l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale.

  5. Partecipanti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, ulcera peptica o pancreatite entro 180 giorni prima del Giorno 1.

  6. Il partecipante ha una storia di cancro, tranne se giudicato in completa remissione da almeno 5 anni al momento del consenso informato (eccetto carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma prostatico resecato con test dell'Antigene Prostatico Specifico (PSA) non rilevabile, o carcinoma squamocellulare della pelle con storia di trattamento curativo e nessuna recidiva per almeno 3 anni prima dello Screening), come giudicato dallo sperimentatore.

  7. Il partecipante ha una malattia acuta con sintomi o trattamento iniziato o persistente entro 14 giorni prima del Giorno 1, a meno che non sia di lieve entità e l'arruolamento sia approvato sia dallo sperimentatore che dal monitor medico dello sponsor.

  8. Il partecipante ha qualsiasi evidenza di glaucoma o occlusione della vena retinica, visione offuscata o problemi di vista non corretti, o pressione intraoculare (IOP) >21 mmHg al Giorno -1.

  9. Il partecipante ha anomalie cardiovascolari tra cui:

  1. Storia di ipotensione posturale, sincope inspiegabile o tono autonomico anormale
  2. Pressione sanguigna <90/50 mmHg o >140/90 mmHg dopo 5 minuti di riposo
  3. Frequenza cardiaca <45 o >100 bpm dopo 5 minuti di riposo
  4. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) anormale (≥450 msec) o anomalie dell'ECG che interferiscono con l'interpretazione di QT/QTc
  5. Fattori di rischio per torsioni di punta

  6. Frazione di eiezione <55% 10. Il partecipante ha una malattia acuta, un'infezione significativa o uno svuotamento incompleto della vescica (minzione >2 volte/notte).

     11. Il partecipante ha qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei parametri ematologici allo Screening o al Giorno -1 come determinato dallo sperimentatore.

  1. Il partecipante ha un'emoglobina < 11,0 g/dL per le partecipanti femmine o < 12,5 g/dL per i partecipanti maschi.
  2. Il partecipante ha un ematocrito < il limite inferiore del normale.
  3. Il partecipante ha una conta dei globuli bianchi < il limite inferiore del normale.

  4. Il partecipante ha una conta piastrinica < il limite inferiore del normale. 12. Il partecipante ha una storia o evidenza di qualsiasi disturbo ematologico come anemia, leucopenia, trombocitopenia o disturbo emorragico.

     13. Il partecipante ha qualsiasi disturbo ematico ereditario noto o sospetto (es., anemia falciforme o talassemia).

     14. Il partecipante ha livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina o bilirubina totale >1,5× il limite superiore del normale allo Screening o al Giorno -1.

     15. Il partecipante ha problemi di uso di sostanze:

  1. Test positivo per alcol, cotinina o droghe
  2. Consumo di alcol >3 unità/giorno o >14 unità/settimana negli ultimi 6 mesi
  3. Consumo eccessivo di caffeina (>400 mg/giorno)
  4. Uso di tabacco o nicotina entro 3 mesi dallo Screening
  5. Mancata volontà di evitare prodotti contenenti xantine 72 ore prima della somministrazione 16. Il partecipante ha assunto, ricevuto o consumato:
  1. Qualsiasi farmaco da prescrizione, farmaco da banco, integratore o prodotto erboristico entro 28 giorni o 5 emivite se note (qualunque sia più lungo)
  2. Vaccini entro 14 giorni prima del Giorno 1; vaccini vivi entro 28 giorni prima del Giorno 1.c. Prodotti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite, o >3 nuove entità sperimentali entro 12 mesi

  d. Vino rosso, qualsiasi succo di frutta (inclusi, ma non limitati a, pompelmo, succo di pompelmo, pomeli o altri agrumi esotici, o ibridi di pompelmo), o qualsiasi nutriente noto per modulare l'attività degli enzimi/trasportatori metabolizzanti i farmaci (inclusi, ma non limitati a, mirtilli rossi o carambole) entro 72 ore dal Giorno -1 17. Il partecipante ha donato sangue (>450 mL) entro 60 giorni, donato plasma entro 7 giorni o ricevuto emoderivati entro 60 giorni.

  18. Il partecipante non è disposto a evitare attività faticose, esposizione al sole o sport di contatto durante lo studio.

  19. Il partecipante ha una storia di depressione maggiore nota precedente. 20. Il partecipante ha un rischio significativo di suicidio basato sulla storia medica secondo l'opinione dello sperimentatore; o una risposta "Sì" alle domande #4 o #5 della Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Il partecipante ha controindicazioni specifiche ai farmaci dello studio:

  a. Ipersensibilità nota a carbamazepina, mirdametinib o composti correlati b. Il partecipante è asiatico o ha uno o più genitori o nonni asiatici c. Storia di anafilassi d. Storia di reazioni cutanee avverse gravi (come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici).

  22. Il partecipante è ritenuto inadatto a questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore per qualsiasi ragione aggiuntiva.