For å vurdere enzyminduserende effekter av karbamazepin på farmakokinetikken til mirdametinib hos friske deltakere

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må signere informert samtykkeerklæring (ICF) før noen studie-relaterte prosedyrer utføres.
2. Deltakeren er mann eller kvinne og mellom 18 og 65 år (inklusive) på tidspunktet for informert samtykke.
3. Deltakeren har en kroppsmasseindeks (BMI) ≥18 og ≤32 kg/m² (inklusive) ved screening og dag -1.

4. Deltakeren er i god helse etter forskerens skjønn basert på en medisinsk vurdering utført ved screening, dag -1 og før dose på dag 1, og resultatene av klinisk kjemi, hematologi, koagulasjon og urinanalyse utført ved screening og dag -1.
   Kliniske laboratorietestresultater innenfor normal referanseområde for populasjonen eller forskningsstedet, eller resultater innenfor akseptable avvik som vurderes å ikke være klinisk signifikante av forskeren.

   Merk: Laboratorieverdier som er utenfor området kan bekreftes med en enkelt gjentakelse etter forskerens skjønn.

5. Deltakeren har normal eller lett nedsatt nyrefunksjon estimert ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formelen (dvs. ≥60 mL/min).
6. Deltakeren har tilstrekkelig god venetilgang i minst 1 arm for å muliggjøre serielle blodprøver med tillit.

7. Mannlige deltakere som samtykker til følgende under studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedisin:

   1. Avstå fra å donere eller bevare sæd, PLUSS enten
   2. Være avholdende fra heteroseksuell samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende basis) og samtykke til å forbli avholdende, ELLER
   3. Må samtykke til å bruke kondom når de har seksuell omgang med kvinner med barnepotensial (WOCBP).
      En ekstra prevensjonsform bør også brukes av den kvinnelige partneren hvis hun har barnepotensial.

8. Kvinnelige deltakere som ikke er gravide eller ammer, og for hvem en av følgende betingelser gjelder:

   1. Er en kvinne uten barnepotensial.
   2. Er en WOCBP og samtykker til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for signert informert samtykke og i minst 6 uker etter siste dose av studiemedisin; OG
9. Alle kvinnelige deltakere må ha en negativ serum graviditetstest ved screening og CRU-opptak (dag -1)

Eksklusjonskriterier:

• Deltakeren har klinisk signifikante infeksjoner (f.eks. koronavirus sykdom 2019 [COVID-19] eller influensa) innen 90 dager før dag 1, etter forskerens skjønn, eller tegn på noen infeksjon innen 14 dager før dag 1.
  Hvis en deltaker tester positiv (reaktiv) for hepatitt B, hepatitt C eller HIV ved screening, er de ikke kvalifisert for deltakelse i studien.

  2. Deltakeren har en historie med nevrologiske tilstander inkludert bevegelsesforstyrrelser og anfall.

  3. Deltakeren har en historie med mage- eller GI-kirurgi eller reseksjon som potensielt kan endre absorpsjon, metabolisme og/eller ekskresjon av peroralt administrerte legemidler (unntak inkluderer deltakere som har gjennomgått blindtarmsoperasjon eller noen type brokkreparasjon).

  4. Deltakeren har en historie med forhåndseksisterende tilstand som forstyrrer normal GI-anatomi eller motilitet og potensielt endrer absorpsjon, metabolisme og/eller ekskresjon av peroralt administrerte legemidler.

  5. Deltakere med historie med inflammatorisk tarmsykdom, peptisk ulcus eller pankreatitt innen 180 dager før dag 1.

  6. Deltakeren har en historie med kreft, unntatt hvis vurdert å være i full remisjon i minst 5 år på tidspunktet for informert samtykke (unntatt basalcellehudkreft, resekert prostatakreft med en umålelig prostataspesifikk antigentest (PSA), eller spinocellulærhudkreft med historie med kurativ behandling og ingen tilbakefall i minst 3 år før screening), etter forskerens skjønn.

  7. Deltakeren har en akutt sykdom med symptomer eller behandling som har startet eller vedvart innen 14 dager før dag 1 med mindre den er mild i alvorlighetsgrad og innmelding godkjennes av både forskeren og sponsor sin medisinske monitor.

  8. Deltakeren har noe tegn på glaukom eller retinal venetrombose, synsuskarphet eller ukorrigerte synsproblemer, eller intraokulært trykk (IOP) >21 mmHg på dag -1.

  9. Deltakeren har kardiovaskulære abnormaliteter inkludert:

  1. Historie med ortostatisk hypotensi, uforklart syncope eller abnorm autonom tone
  2. Blodtrykk <90/50 mmHg eller >140/90 mmHg etter 5 minutters hvile
  3. Hjertefrekvens <45 eller >100 slag/minutt etter 5 minutters hvile
  4. Abnorm QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) intervall (≥450 ms) eller EKG-abnormaliteter som forstyrrer QT/QTc-tolkning
  5. Risikofaktorer for torsades de pointes

  6. Ejekksjonsfraksjon <55% 10. Deltakeren har en akutt sykdom, signifikant infeksjon eller ufullstendig blæretømming (tømming >2 ganger/natt).

     11. Deltakeren har noen klinisk signifikant abnormalitet i hematologiparametere ved screening eller dag -1 som fastslått av forskeren.

  1. Deltakeren har hemoglobin < 11,0 g/dL for kvinnelige deltakere eller < 12,5 g/dL for mannlige deltakere.
  2. Deltakeren har hematokrit < nedre grense for normal.
  3. Deltakeren har hvite blodceller < nedre grense for normal.

  4. Deltakeren har blodplater < nedre grense for normal. 12. Deltakeren har en historie eller tegn på noen hematologisk forstyrrelse som anemi, leukopeni, trombocytopeni eller blødingsforstyrrelse.

     13. Deltakeren har noen kjent eller mistenkt arvelig blodsykdom (f.eks. sigdcelleanemi eller thalassemi).

     14. Deltakeren har alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk fosfatase eller totalt bilirubin nivåer >1,5× øvre grense for normal ved screening eller dag -1.

     15. Deltakeren har bekymringer knyttet til substansbruk:

  1. Positiv alkohol, cotinin eller narkotikaskjermtest
  2. Alkohol inntak >3 enheter/dag eller >14 enheter/uke siste 6 måneder
  3. Overdreven koffeinforbruk (>400 mg/dag)
  4. Tobakk eller nikotinbruk innen 3 måneder før screening
  5. Uvillighet til å unngå xantin-holdige produkter 72 timer før dosering 16. Deltakeren har tatt, mottatt eller konsumert:
  1. Noen reseptbelagte legemidler, reseptfrie legemidler, kosttilskudd eller urterprodukter innen 28 dager eller 5 halveringstider hvis kjent (avhengig av hva som er lengst)
  2. Vaksiner innen 14 dager før dag 1; levende vaksiner innen 28 dager før dag 1.c. Forskningsprodukter innen 28 dager eller 5 halveringstider, eller >3 nye forskningsenheter innen 12 måneder

  d. Rødvin, noen fruktjuicer (inkludert, men ikke begrenset til, grapefrukt, grapefruktjuice, pomelos, eller andre eksotiske sitrusfrukter, eller grapefrukthybrider), eller noen næringsstoffer kjent for å modulere legemiddelmetaboliserende enzymer/transportørers aktivitet (inkludert, men ikke begrenset til, tranebær eller stjernefrukter) innen 72 timer før dag -1 17. Deltakeren har donert blod (>450 mL) innen 60 dager, donert plasma innen 7 dager, eller mottatt blodprodukter innen 60 dager.

  18. Deltakeren er uvillig til å unngå anstrengende aktivitet, soling eller kontaktsport under studien.

  19. Deltakeren har en historie med kjent tidligere større depresjon. 20. Deltakeren har en signifikant risiko for å begå selvmord basert på medisinsk historie etter forskerens mening; eller et svar på "Ja" på spørsmål #4 eller #5 på Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Deltakeren har spesifikke kontraindikasjoner for studiemedisinene:

  a. Kjent overfølsomhet for karbamazepin, mirdametinib eller relaterte forbindelser b. Deltakeren er asiatisk eller har en eller flere asiatiske foreldre eller besteforeldre c. Historie med anafylaksi d. Historie med alvorlige kutane bivirkninger (som Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer).

  22. Deltakeren anses som upassende for denne studien etter forskerens mening av noen ytterligere grunn.