At vurdere enzyminducerende effekter af carbamazepin på PK for mirdametinib hos raske deltagere

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal underskrive informeret samtykkeerklæringen (ICF) før nogen studie-relaterede procedurer udføres.
2. Deltageren er mand eller kvinde og mellem 18 og 65 år (inklusiv) på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Deltageren har en kropsmasseindeks (BMI) ≥18 og ≤32 kg/m² (inklusiv) ved screening og dag -1.

4. Deltageren er i god sundhed efter forskerens vurdering baseret på en medicinsk evaluering udført ved screening, dag -1 og før dosis på dag 1, samt resultaterne af klinisk kemi, hematologi, koagulation og urinanalyse udført ved screening og dag -1.
   Kliniske laboratorietestresultater inden for normal referenceområde for populationen eller undersøgelsesstedet, eller resultater inden for acceptable afvigelser, der vurderes ikke at være klinisk signifikante af forskeren.

   Bemærk: Laboratorieværdier, der er uden for intervallet, kan bekræftes ved en enkelt gentagelse efter forskerens skøn.

5. Deltageren har normal eller let nedsat nyrefunktion estimeret ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formlen (dvs. ≥60 mL/min).
6. Deltageren har tilstrækkelig god venetilgang i mindst 1 arm til sikkert at muliggøre seriel blodprøvetagning.

7. Mandlige deltagere, der accepterer følgende under studiet og i mindst 90 dage efter sidste dosis af studiemedicin:

   1. Afholder sig fra at donere eller bevare sæd, PLUS enten
   2. Afholder sig fra heteroseksuel samleve som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende, ELLER
   3. Skal acceptere at bruge kondom ved seksuel samleve med kvinder med fødedygtighedspotentiale (WOCBP).
      En yderligere form for prævention bør også bruges af den kvindelige partner, hvis hun har fødedygtighedspotentiale.

8. Kvindelige deltagere, der ikke er gravide eller ammer, og for hvem en af følgende betingelser gælder:

   1. Er en kvinde uden fødedygtighedspotentiale.
   2. Er en WOCBP og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for underskrevet informeret samtykke og i mindst 6 uger efter sidste dosis af studiemedicin; OG
9. Alle kvindelige deltagere skal have en negativ serum graviditetstest ved screening og CRU optagelse (dag -1)

Eksklusionskriterier:

• Deltageren har klinisk signifikante infektioner (f.eks. coronavirus sygdom 2019 [COVID-19] eller influenza) inden for 90 dage før dag 1, efter forskerens vurdering, eller tegn på enhver infektion inden for 14 dage før dag 1.
  Hvis en deltager tester positiv (reaktiv) for Hepatitis B, Hepatitis C eller HIV ved screening, er de ikke berettiget til deltagelse i studiet.

  2. Deltageren har en historie med neurologiske tilstande inklusive bevægelsesforstyrrelser og kramper.

  3. Deltageren har en historie med mave- eller GI-kirurgi eller resektion, der potentielt kunne ændre absorption, metabolisme og/eller udskillelse af peroralt administrerede lægemidler (undtagelser inkluderer deltagere, der har gennemgået blindtarmsoperation eller enhver type brokoperation).

  4. Deltageren har en historie med forudgående tilstand, der forstyrrer normal GI-anatomi eller motilitet og potentielt kan ændre absorption, metabolisme og/eller udskillelse af peroralt administrerede lægemidler.

  5. Deltagere med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, mavesår eller bugspytkirtelbetændelse inden for 180 dage før dag 1.

  6. Deltageren har en historie med kræft, medmindre den vurderes at være i fuld remission i mindst 5 år på tidspunktet for informeret samtykke (undtagen basalcellehudkræft, fjernet prostatakræft med en umålelig Prostate-Specific Antigen test (PSA), eller pladecellehudkræft med historie for kurativ behandling og ingen tilbagefald i mindst 3 år før screening), efter forskerens vurdering.

  7. Deltageren har en akut sygdom med symptomer eller behandling, der er startet eller vedvaret inden for 14 dage før dag 1, medmindre den er mild og inddragen godkendes af både forskeren og sponsorernes medicinske monitor.

  8. Deltageren har tegn på grøn stær eller retinal venetrombose, synsforstyrrelser eller ukorrigerede synsproblemer, eller intraokulært tryk (IOP) >21 mmHg på dag -1.

  9. Deltageren har kardiovaskulære abnormaliteter inklusive:

  1. Historie med ortostatisk hypotension, uforklarlig besvimelse eller abnorm autonom tone
  2. Blodtryk <90/50 mmHg eller >140/90 mmHg efter 5 minutters hvile
  3. Hjertefrekvens <45 eller >100 bpm efter 5 minutters hvile
  4. Abnorm QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (QTcF) interval (≥450 msek) eller EKG-abnormaliteter, der forstyrrer QT/QTc-tolkning
  5. Risikofaktorer for torsades de pointes

  6. Udstødningsfraktion <55% 10. Deltageren har en akut sygdom, signifikant infektion eller ufuldstændig blæretømning (vandladning >2 gange/nat).

     11. Deltageren har enhver klinisk signifikant abnormalitet i hematologiparametre ved screening eller dag -1 efter forskerens vurdering.

  1. Deltageren har et hemoglobin < 11,0 g/dL for kvindelige deltagere eller < 12,5 g/dL for mandlige deltagere.
  2. Deltageren har en hematokrit < den nedre grænseværdi.
  3. Deltageren har et hvidt blodlegemeantal < den nedre grænseværdi.

  4. Deltageren har et trombocytantal < den nedre grænseværdi.
     12. Deltageren har en historie eller tegn på enhver hematologisk lidelse såsom anæmi, leukopeni, trombocytopeni eller blødningsforstyrrelse.

     13. Deltageren har enhver kendt eller mistænkt arvelig blodlidelse (f.eks. seglcelleanæmi eller thalassæmi).

     14. Deltageren har alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk fosfatase eller totalt bilirubinniveauer >1,5× den øvre grænseværdi ved screening eller dag -1.

     15. Deltageren har bekymringer om stofmisbrug:

  1. Positiv alkohol-, cotinin- eller narkotikaskærmtest
  2. Alkoholindtag >3 enheder/dag eller >14 enheder/uge i de sidste 6 måneder
  3. Overdreven koffeinkonsum (>400 mg/dag)
  4. Tobak- eller nikotinbrug inden for 3 måneder før screening
  5. Uvillighed til at undgå xanthinholdige produkter 72 timer før dosering 16. Deltageren har taget, modtaget eller indtaget:
  1. Ethvert receptpligtigt medicin, håndkøbsmedicin, kosttilskud eller urteprodukter inden for 28 dage eller 5 halveringstider hvis kendt (afhængigt af hvad der er længst)
  2. Vacciner inden for 14 dage før dag 1; levende vacciner inden for 28 dage før dag 1.c. Undersøgelsesprodukter inden for 28 dage eller 5 halveringstider, eller >3 nye undersøgelsesenheder inden for 12 måneder

  d. Rødvin, enhver frugtsaft (inklusiv, men ikke begrænset til, grapefrugt, grapefrugtsaft, pomelos, eller andre eksotiske citrusfrugter, eller grapefrugthybrider), eller enhver næringsstof kendt for at modulere lægemiddelmetaboliserende enzym/transporteraktivitet (inklusiv, men ikke begrænset til, tranebær eller stjernefrugter) inden for 72 timer før dag -1 17. Deltageren har doneret blod (>450 mL) inden for 60 dage, doneret plasma inden for 7 dage, eller modtaget blodprodukter inden for 60 dage.

  18. Deltageren er uvillig til at undgå anstrengende aktivitet, solbadning eller kontaktsport under studiet.

  19. Deltageren har en historie med kendt tidligere større depression.
  20. Deltageren har en signifikant risiko for at begå selvmord baseret på medicinsk historie efter forskerens mening; eller et svar på "Ja" til spørgsmål #4 eller #5 på Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Deltageren har specifikke kontraindikationer for studiemedicinene:

  a. Kendt overfølsomhed over for carbamazepin, mirdametinib eller relaterede forbindelser b. Deltageren er asiatisk eller har en eller flere asiatiske forældre eller bedsteforældre c. Historie med anafylaksi d. Historie med alvorlige kutane bivirkninger (såsom Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

  22. Deltageren anses for uegnet til dette studie efter forskerens mening af enhver yderligere årsag.