Оценить фермент-индуцирующие эффекты карбамазепина на фармакокинетику мирдамитиниба у здоровых участников

Критерии включения:

1. Участник должен подписать форму информированного согласия (ИС) до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Участник является мужчиной или женщиной в возрасте от 18 до 65 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия.
3. Индекс массы тела (ИМТ) участника составляет ≥18 и ≤32 кг/м² (включительно) на этапе скрининга и в день -1.

4. Участник, по мнению исследователя, находится в хорошем состоянии здоровья на основании медицинского обследования, проведенного на этапе скрининга, в день -1 и перед введением дозы в день 1, а также результатов клинических биохимических, гематологических, коагулологических анализов и анализа мочи, проведенных на этапе скрининга и в день -1. Результаты клинических лабораторных тестов находятся в пределах нормального референсного диапазона для популяции или исследовательского центра, либо результаты имеют допустимые отклонения, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми.

   Примечание: Лабораторные значения, выходящие за пределы нормы, могут быть подтверждены однократным повторным анализом по усмотрению исследователя.

5. У участника нормальная или умеренно сниженная функция почек, оцененная по формуле CKD-EPI (т.е., ≥60 мл/мин).
6. У участника достаточно хороший венозный доступ как минимум на одной руке, чтобы уверенно проводить серийный забор крови.

7. Мужчины-участники, которые соглашаются на следующее в течение исследования и как минимум в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата:

   1. Воздерживаться от донорства или сохранения спермы, ПЛЮС либо
   2. Воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов как предпочитаемый и обычный образ жизни (длительное и постоянное воздержание) и соглашаться оставаться в воздержании, ЛИБО
   3. Должны согласиться использовать мужской презерватив при половых контактах с женщинами детородного потенциала (ЖДП). Дополнительный метод контрацепции также должна использовать партнерша, если она имеет детородный потенциал.

8. Женщины-участницы, которые не беременны и не кормят грудью, и для которых применимо одно из следующих условий:

   1. Являются женщинами без детородного потенциала.
   2. Являются ЖДП и соглашаются использовать приемлемый метод контрацепции с момента подписания информированного согласия и как минимум в течение 6 недель после последнего приема исследуемого препарата; И
9. У всех женщин-участниц должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке крови на этапе скрининга и при поступлении в КИЦ (день -1).

Критерии исключения:

• У участника есть клинически значимые инфекции (например, коронавирусная болезнь 2019 [COVID-19] или грипп) в течение 90 дней до дня 1, по мнению исследователя, или признаки любой инфекции в течение 14 дней до дня 1. Если у участника положительный (реактивный) тест на гепатит B, гепатит C или ВИЧ на этапе скрининга, он/она не имеет права на участие в исследовании.

  2. У участника есть анамнез любых неврологических состояний, включая двигательные расстройства и судороги.

  3. У участника есть анамнез операций на желудке или ЖКТ или резекций, которые потенциально могут изменить абсорбцию, метаболизм и/или экскрецию перорально вводимых препаратов (исключения составляют участники, перенесшие аппендэктомию или любой тип герниопластики).

  4. У участника есть анамнез предсуществующих состояний, нарушающих нормальную анатомию или моторику ЖКТ и потенциально изменяющих абсорбцию, метаболизм и/или экскрецию перорально вводимых препаратов.

  5. Участники с анамнезом воспалительных заболеваний кишечника, пептической язвы или панкреатита в течение 180 дней до дня 1.

  6. У участника есть анамнез рака, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, он находится в полной ремиссии как минимум 5 лет на момент информированного согласия (за исключением базальноклеточного рака кожи, резектированного рака простаты с неопределяемым тестом на простат-специфический антиген (ПСА) или плоскоклеточного рака кожи с анамнезом радикального лечения и отсутствием рецидива как минимум в течение 3 лет до скрининга).

  7. У участника есть острое заболевание с симптомами или лечением, которое началось или сохранялось в течение 14 дней до дня 1, если только оно не легкой степени тяжести и включение одобрено как исследователем, так и медицинским монитором спонсора.

  8. У участника есть любые признаки глаукомы или окклюзии вен сетчатки, размытости зрения или некорригированных проблем со зрением, или внутриглазное давление (ВГД) >21 мм рт.ст. в день -1.

  9. У участника есть сердечно-сосудистые аномалии, включая:

  1. Анамнез ортостатической гипотензии, необъяснимых обмороков или нарушений вегетативного тонуса
  2. Артериальное давление <90/50 мм рт.ст. или >140/90 мм рт.ст. после 5 минут отдыха
  3. Частота сердечных сокращений <45 или >100 уд/мин после 5 минут отдыха
  4. Аномальный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) (≥450 мсек), или аномалии ЭКГ, мешающие интерпретации QT/QTc
  5. Факторы риска развития пируэтной тахикардии

  6. Фракция выброса <55% 10. У участника есть острое заболевание, значительная инфекция или неполное опорожнение мочевого пузыря (мочеиспускание >2 раз за ночь).

     11. У участника есть любые клинически значимые отклонения в гематологических параметрах на этапе скрининга или в день -1, по определению исследователя.

  1. У участницы уровень гемоглобина < 11,0 г/дл, у участника < 12,5 г/дл.
  2. У участника гематокрит < нижней границы нормы.
  3. У участника количество лейкоцитов < нижней границы нормы.

  4. У участника количество тромбоцитов < нижней границы нормы. 12. У участника есть анамнез или признаки любых гематологических расстройств, таких как анемия, лейкопения, тромбоцитопения или нарушение свертываемости крови.

     13. У участника есть любые известные или подозреваемые наследственные заболевания крови (например, серповидноклеточная анемия или талассемия).

     14. У участника уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы или общего билирубина >1,5× верхней границы нормы на этапе скрининга или в день -1.

     15. У участника есть проблемы, связанные с употреблением веществ:

  1. Положительный тест на алкоголь, котинин или наркотики
  2. Употребление алкоголя >3 единиц/день или >14 единиц/неделю в последние 6 месяцев
  3. Чрезмерное потребление кофеина (>400 мг/день)
  4. Употребление табака или никотина в течение 3 месяцев до скрининга
  5. Нежелание избегать продуктов, содержащих ксантин, за 72 часа до введения дозы 16. Участник принимал, получал или потреблял:
  1. Любые рецептурные препараты, безрецептурные лекарства, добавки или растительные продукты в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, если известен (в зависимости от того, что дольше)
  2. Вакцины в течение 14 дней до дня 1; живые вакцины в течение 28 дней до дня 1.c. Исследуемые продукты в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, или >3 новых исследуемых соединений в течение 12 месяцев

  d. Красное вино, любые фруктовые соки (включая, но не ограничиваясь, грейпфрут, грейпфрутовый сок, помело или другие экзотические цитрусовые, или гибриды грейпфрута), или любые питательные вещества, известные своей способностью модулировать активность ферментов/транспортеров метаболизма лекарств (включая, но не ограничиваясь, клюкву или карамболу) в течение 72 часов до дня -1 17. Участник сдавал кровь (>450 мл) в течение 60 дней, сдавал плазму в течение 7 дней или получал препараты крови в течение 60 дней.

  18. Участник не желает избегать интенсивной физической активности, загара или контактных видов спорта во время исследования.

  19. У участника есть анамнез известной ранее большой депрессии. 20. У участника, по мнению исследователя, на основании медицинского анамнеза существует значительный риск совершения самоубийства; или ответ "Да" на вопросы №4 или №5 Шкалы оценки суицидальности Колумбийского университета (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. У участника есть специфические противопоказания к исследуемым препаратам:

  a. Известная гиперчувствительность к карбамазепину, мирдаметинибу или родственным соединениям b. Участник является азиатом или имеет одного или более родителей или дедушек/бабушек азиатского происхождения c. Анамнез анафилаксии d. Анамнез тяжелых кожных побочных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).

  22. Участник, по мнению исследователя, по любой дополнительной причине считается неподходящим для данного исследования.