Évaluer les effets inducteurs enzymatiques de la carbamazépine sur la pharmacocinétique du mirdametinib chez des participants en bonne santé

Critères d'inclusion :

1. Le participant doit signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) avant toute procédure liée à l'étude.
2. Le participant est de sexe masculin ou féminin et âgé de 18 à 65 ans (inclus) au moment du consentement éclairé.
3. Le participant a un indice de masse corporelle (IMC) ≥18 et ≤32 kg/m² (inclus) au dépistage et au jour -1.

4. Le participant est en bonne santé selon l'appréciation de l'investigateur sur la base d'une évaluation médicale réalisée au dépistage, au jour -1 et avant la dose au jour 1, et des résultats des tests de biochimie clinique, d'hématologie, de coagulation et d'analyse d'urine effectués au dépistage et au jour -1.
   Les résultats des tests de laboratoire clinique sont dans les limites de référence normales pour la population ou le site d'investigation, ou présentent des écarts acceptables jugés non cliniquement significatifs par l'investigateur.

   Remarque : Les valeurs de laboratoire hors limites peuvent être confirmées par un seul nouveau test à la discrétion de l'investigateur.

5. Le participant a une fonction rénale normale ou légèrement altérée selon l'estimation de la formule de collaboration épidémiologique sur la maladie rénale chronique (c'est-à-dire, ≥60 mL/min).
6. Le participant a un accès veineux suffisamment bon dans au moins 1 bras pour permettre en toute confiance des prélèvements sanguins en série.

7. Participants masculins qui acceptent les conditions suivantes pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament de l'étude :

   1. S'abstenir de faire un don ou de conserver du sperme, PLUS soit
   2. Être abstinent de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinent à long terme et de manière persistante) et accepter de rester abstinent, OU
   3. Doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer (FAP).
      Une méthode de contraception supplémentaire doit également être utilisée par la partenaire féminine si elle est en âge de procréer.

8. Participantes féminines qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas, et pour lesquelles l'une des conditions suivantes s'applique :

   1. Est une femme n'étant pas en âge de procréer.
   2. Est une FAP et accepte d'utiliser une méthode contraceptive acceptable à partir du moment du consentement éclairé signé et pendant au moins 6 semaines après la dernière dose du médicament de l'étude ; ET
9. Toutes les participantes féminines doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et à l'admission en CRU (jour -1)

Critères d'exclusion :

• Le participant a des infections cliniquement significatives (par exemple, maladie à coronavirus 2019 [COVID-19] ou grippe) dans les 90 jours précédant le jour 1, selon l'appréciation de l'investigateur, ou des preuves d'infection dans les 14 jours précédant le jour 1.
  Si un participant est testé positif (réactif) pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH au dépistage, il n'est pas éligible à la participation à l'étude.

  2. Le participant a des antécédents de toute affection neurologique, y compris les troubles du mouvement et les convulsions.

  3. Le participant a des antécédents de chirurgie ou de résection gastrique ou gastro-intestinale qui pourraient potentiellement altérer l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments administrés par voie orale (les exceptions incluent les participants ayant subi une appendicectomie ou toute réparation de hernie).

  4. Le participant a des antécédents d'affection préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale et pouvant altérer l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments administrés par voie orale.

  5. Participants ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, d'ulcère peptique ou de pancréatite dans les 180 jours précédant le jour 1.

  6. Le participant a des antécédents de cancer, sauf s'il est jugé en rémission complète depuis au moins 5 ans au moment du consentement éclairé (sauf le carcinome basocellulaire de la peau, le cancer de la prostate réséqué avec un test d'antigène prostatique spécifique (PSA) indétectable, ou le carcinome épidermoïde cutané avec antécédent de traitement curatif et sans récidive depuis au moins 3 ans avant le dépistage), selon l'appréciation de l'investigateur.

  7. Le participant a une maladie aiguë avec des symptômes ou un traitement qui a commencé ou persisté dans les 14 jours précédant le jour 1, à moins qu'elle ne soit légère en gravité et que l'inclusion soit approuvée à la fois par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur.

  8. Le participant présente des signes de glaucome ou d'occlusion veineuse rétinienne, une vision floue ou des problèmes de vision non corrigés, ou une pression intraoculaire (PIO) >21 mmHg au jour -1.

  9. Le participant présente des anomalies cardiovasculaires, notamment :

  1. Antécédents d'hypotension orthostatique, de syncope inexpliquée ou de tonus autonome anormal
  2. Tension artérielle <90/50 mmHg ou >140/90 mmHg après 5 minutes de repos
  3. Fréquence cardiaque <45 ou >100 bpm après 5 minutes de repos
  4. Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) anormal (≥450 msec) ou anomalies ECG interférant avec l'interprétation QT/QTc
  5. Facteurs de risque de torsades de pointes

  6. Fraction d'éjection <55% 10. Le participant a une maladie aiguë, une infection significative ou une vidange vésicale incomplète (miction >2 fois/nuit).

     11. Le participant présente une anomalie cliniquement significative dans les paramètres hématologiques au dépistage ou au jour -1, selon l'investigateur.

  1. Le participant a un hémoglobine < 11,0 g/dL pour les participantes féminines ou < 12,5 g/dL pour les participants masculins.
  2. Le participant a un hématocrite < la limite inférieure de la normale.
  3. Le participant a une numération des globules blancs < la limite inférieure de la normale.

  4. Le participant a une numération plaquettaire < la limite inférieure de la normale. 12. Le participant a des antécédents ou des preuves de tout trouble hématologique tel que l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation.

     13. Le participant a tout trouble sanguin héréditaire connu ou suspecté (par exemple, drépanocytose ou thalassémie).

     14. Le participant a des niveaux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, de phosphatase alcaline ou de bilirubine totale >1,5× la limite supérieure de la normale au dépistage ou au jour -1.

     15. Le participant a des préoccupations liées à l'usage de substances :

  1. Test de dépistage d'alcool, de cotinine ou de drogues positif
  2. Consommation d'alcool >3 unités/jour ou >14 unités/semaine au cours des 6 derniers mois
  3. Consommation excessive de caféine (>400 mg/jour)
  4. Usage de tabac ou de nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage
  5. Refus d'éviter les produits contenant des xanthines 72 heures avant la prise de dose 16. Le participant a pris, reçu ou consommé :
  1. Tout médicament sur ordonnance, médicament en vente libre, supplément ou produit à base de plantes dans les 28 jours ou 5 demi-vies si connues (selon la plus longue période)
  2. Vaccins dans les 14 jours précédant le jour 1 ; vaccins vivants dans les 28 jours précédant le jour 1.c. Produits expérimentaux dans les 28 jours ou 5 demi-vies, ou >3 nouvelles entités expérimentales dans les 12 mois

  d. Vin rouge, tout jus de fruits (y compris, mais sans s'y limiter, pamplemousse, jus de pamplemousse, pomelos, ou autres agrumes exotiques, ou hybrides de pamplemousse), ou tout nutriment connu pour moduler l'activité des enzymes/transporteurs métabolisant les médicaments (y compris, mais sans s'y limiter, canneberges ou caramboles) dans les 72 heures précédant le jour -1 17. Le participant a fait un don de sang (>450 mL) dans les 60 jours, un don de plasma dans les 7 jours, ou reçu des produits sanguins dans les 60 jours.

  18. Le participant refuse d'éviter les activités intenses, les bains de soleil ou les sports de contact pendant l'étude.

  19. Le participant a des antécédents de dépression majeure connue. 20. Le participant présente un risque significatif de suicide basé sur les antécédents médicaux selon l'opinion de l'investigateur ; ou une réponse "Oui" aux questions #4 ou #5 de l'échelle Columbia de sévérité du suicide (C-SSRS ; [Posner 2011]).

  21. Le participant a des contre-indications spécifiques aux médicaments de l'étude :

  a. Hypersensibilité connue à la carbamazépine, au mirdametinib ou à des composés apparentés b. Le participant est asiatique ou a un ou des parents ou grands-parents asiatiques c. Antécédents d'anaphylaxie d. Antécédents de réactions cutanées sévères (telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, ou la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

  22. Le participant est jugé inadapté à cette étude selon l'opinion de l'investigateur pour toute autre raison.