Att utvärdera enzyminducerande effekterna av karbamazepin på PK av mirdametinib hos friska deltagare

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren måste underteckna informerat samtyckesformulär (ICF) innan några studie-relaterade procedurer utförs.
2. Deltagaren är man eller kvinna och mellan 18 och 65 år (inklusive) vid tidpunkten för informerat samtycke.
3. Deltagaren har ett kroppsmassindex (BMI) ≥18 och ≤32 kg/m² (inklusive) vid Screening och Dag -1.

4. Deltagaren är i god hälsa enligt bedömningen av undersökningsledaren baserat på en medicinsk utvärdering utförd vid Screening, Dag -1 och före dosering på Dag 1, samt resultaten av klinisk kemi, hematologi, koagulation och urinanalys utförda vid Screening och Dag -1. Kliniska laboratorietestresultat inom normala referensintervall för populationen eller undersökningsplatsen, eller resultat inom acceptabla avvikelser som bedöms vara inte kliniskt signifikanta av undersökningsledaren.

   Notera: Laboratorievärden utanför referensintervallet kan bekräftas med en enkel upprepning enligt undersökningsledarens bedömning.

5. Deltagaren har normal eller lätt nedsatt njurfunktion enligt uppskattning med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formeln (dvs. ≥60 mL/min).
6. Deltagaren har tillräckligt bra venös tillgång i minst 1 arm för att pålitligt möjliggöra seriella blodprovstagningar.

7. Manliga deltagare som samtycker till följande under studien och i minst 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedel:

   1. Avstå från att donera eller bevara sperma, PLUS antingen
   2. Avstå från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och konsekvent) och samtycker till att förbli avhållsam, ELLER
   3. Måste samtycka till att använda kondom vid sexuellt samlag med kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP). En ytterligare form av preventivmedel bör också användas av den kvinnliga partnern om hon är i barnafödande ålder.

8. Kvinnliga deltagare som inte är gravida eller ammande, och för vilka ett av följande villkor gäller:

   1. Är en kvinna utan barnafödande potential.
   2. Är en WOCBP och samtycker till att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för undertecknat informerat samtycke och i minst 6 veckor efter sista dosen av studieläkemedel; OCH
9. Alla kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid Screening och CRU-intagning (Dag -1)

Exklusionskriterier:

• Deltagaren har kliniskt signifikanta infektioner (t.ex. coronavirus sjukdom 2019 [COVID-19] eller influensa) inom 90 dagar före Dag 1, enligt bedömningen av undersökningsledaren, eller tecken på någon infektion inom 14 dagar före Dag 1. Om en deltagare testar positivt (reaktivt) för hepatit B, hepatit C eller HIV vid Screening är de inte berättigade till deltagande i studien.

  2. Deltagaren har en historia av neurologiska tillstånd inklusive rörelserubbningar och epileptiska anfall.

  3. Deltagaren har en historia av mag- eller GI-kirurgi eller resektion som potentiellt skulle kunna förändra absorption, metabolism och/eller utsöndring av peroralt administrerade läkemedel (undantag inkluderar deltagare som genomgått blindtarmsoperation eller någon typ av bråckreparation).

  4. Deltagaren har en historia av förut existerande tillstånd som stör normal GI-anatomi eller motilitet och potentiellt förändrar absorption, metabolism och/eller utsöndring av peroralt administrerade läkemedel.

  5. Deltagare med historia av inflammatorisk tarmsjukdom, peptiskt sår eller pankreatit inom 180 dagar före Dag 1.

  6. Deltagaren har en historia av cancer, utom om bedömd vara i full remission i minst 5 år vid tidpunkten för informerat samtycke (undantag basalcellerhudcancer, resekerad prostatacancer med odetekterbart prostataspecifikt antigentest (PSA), eller skivepitelcancer i huden med historia av kurativ behandling och ingen återkomst i minst 3 år före Screening), enligt bedömningen av undersökningsledaren.

  7. Deltagaren har en akut sjukdom med symptom eller behandling som har startat eller kvarstått inom 14 dagar före Dag 1 om inte mild i svårighetsgrad och deltagande godkänns av både undersökningsledaren och sponsorns medicinska övervakare.

  8. Deltagaren har några tecken på glaukom eller retinal venocklusion, synsudda eller okorrigerade synproblem, eller intraokulärt tryck (IOP) >21 mmHg på Dag -1.

  9. Deltagaren har kardiovaskulära avvikelser inklusive:

  1. Historia av postural hypotoni, oförklarad syncope eller abnormal autonom tonus
  2. Blodtryck <90/50 mmHg eller >140/90 mmHg efter 5 minuters vila
  3. Hjärtfrekvens <45 eller >100 bpm efter 5 minuters vila
  4. Abnormalt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) intervall (≥450 msek) eller EKG-avvikelser som stör QT/QTc-tolkning
  5. Riskfaktorer för torsades de pointes

  6. Ejektionsfraktion <55% 10. Deltagaren har en akut sjukdom, signifikant infektion eller ofullständig blåstömning (tömning >2 gånger/natt).

     11. Deltagaren har någon kliniskt signifikant abnormalitet i hematologiparametrar vid Screening eller Dag -1 enligt bedömningen av undersökningsledaren.

  1. Deltagaren har hemoglobin < 11.0 g/dL för kvinnliga deltagare eller < 12.5 g/dL för manliga deltagare.
  2. Deltagaren har hematokrit < nedre gränsvärdet.
  3. Deltagaren har vitt blodkroppar < nedre gränsvärdet.

  4. Deltagaren har trombocyter < nedre gränsvärdet. 12. Deltagaren har en historia eller tecken på något hematologiskt tillstånd såsom anemi, leukopeni, trombocytopeni eller blödningsrubbning.

     13. Deltagaren har något känt eller misstänkt ärftligt blodtillstånd (t.ex. sickelcellanemi eller talassemi).

     14. Deltagaren har alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, alkalisk fosfatas eller total bilirubinnivåer >1.5× övre gränsvärdet vid Screening eller Dag -1.

     15. Deltagaren har substansbruksproblem:

  1. Positivt alkohol-, kotinin- eller drogskärmtest
  2. Alkoholintag >3 enheter/dag eller >14 enheter/vecka under de senaste 6 månaderna
  3. Överdrivet kaffeintag (>400 mg/dag)
  4. Tobaks- eller nikotinanvändning inom 3 månader före Screening
  5. Ovilja att undvika xantininnehållande produkter 72 timmar före dosering 16. Deltagaren har tagit, fått eller konsumerat:
  1. Några receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, kosttillskott eller växtbaserade produkter inom 28 dagar eller 5 halveringstider om känt (vilket som är längre)
  2. Vacciner inom 14 dagar före Dag 1; levande vacciner inom 28 dagar före Dag 1.c. Undersökningsprodukter inom 28 dagar eller 5 halveringstider, eller >3 nya undersökningsentiteter inom 12 månader

  d. Rött vin, några fruktjuicer (inklusive men inte begränsat till grapefrukt, grapefruktjuice, pomelos eller andra exotiska citrusfrukter, eller grapefrukthybrider), eller några näringsämnen kända för att modulera läkemedelsmetaboliserande enzymer/transporteraktivitet (inklusive men inte begränsat till tranbär eller stjärnfrukter) inom 72 timmar före Dag -1 17. Deltagaren har donerat blod (>450 mL) inom 60 dagar, donerat plasma inom 7 dagar, eller fått blodprodukter inom 60 dagar.

  18. Deltagaren är ovillig att undvika ansträngande aktivitet, solbad eller kontaktsporter under studien.

  19. Deltagaren har en historia av känd tidigare depression. 20. Deltagaren har en signifikant risk för självmord baserat på medicinsk historia enligt undersökningsledarens åsikt; eller ett svar av "Ja" på fråga #4 eller #5 på Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; [Posner 2011]).

  21. Deltagaren har specifika kontraindikationer mot studieläkemedlen:

  a. Känd överkänslighet mot karbamazepin, mirdametinib eller relaterade föreningar b. Deltagaren är asiatisk eller har en eller flera asiatiska föräldrar eller mor- och farföräldrar c. Historia av anafylaxi d. Historia av allvarliga kutana biverkningar (såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symptom).

  22. Deltagaren bedöms vara olämplig för denna studie enligt undersökningsledarens åsikt av någon ytterligare anledning.