移植関連血栓性微小血管障害に対するN-アセチルシステイン療法

背景：

移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）は、造血幹細胞移植の重篤な合併症であり、微小血管障害性溶血性貧血、血小板減少症、乳酸脱水素酵素上昇、血清クレアチニン上昇、末梢血塗抹標本における破砕赤血球、微小血管血栓を特徴とします。 その病因は、内皮損傷を引き起こす補体系の活性化に関連しています。 TA-TMAの発生率は4％から30％の範囲です。 カルシニューリン阻害剤の中止、他の免疫抑制剤への切り替え、血漿交換（反応率は10％未満）を含む現在の治療は不十分です。 C5モノクローナル抗体エクリズマブやレクチン経路阻害剤ナルソプリマブなどの補体標的療法は、それぞれ反応率が71％と61％であり、有望です。 しかし、その高コストと限られた入手可能性（例：中国では入手できないものもある）が広範な使用を制限しています。 TA-TMA治療の前向き臨床試験が明らかに不足しています。

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、TA-TMAと同様の臨床的特徴を共有します。 2016年、N-アセチルシステイン（NAC）と血漿交換の併用により、3人の難治性TTP患者で完全寛解が達成されました。 NACは、安全で経済的かつ容易に入手可能な抗酸化物質であり、アセトアミノフェン中毒やCOPDに承認されています。 これは、VWFのジスルフィド結合を還元することで、血小板のフォン・ヴィレブランド因子（VWF）への接着を阻害し、可溶性高分子量VWFマルチマーのサイズを減少させます。これは動物TTPモデルで検証されています。 TTPにおけるこの成功は、TA-TMAに対する潜在的な治療方向を示唆しています。

GEOデータベースのTA-TMA患者からのRNAシークエンシングデータの分析により、酸化ストレス関連遺伝子発現の増強が明らかになりました。 さらに、TA-TMA患者の血液の全ゲノムシークエンシングとIPAデータベースによる分析により、NACが潜在的に有効な治療法であると特定されました。 その後の前向き試験では、NAC予防投与により、移植患者におけるTA-TMA発生率が有意に減少し、発症が遅延し、イベントフリー生存率が改善することが実証されました。 しかし、確立したTA-TMAの治療としてNACを調査した臨床試験はまだありません。 高価な補体阻害剤と比較して、NACは安全で入手可能かつ手頃な薬剤であり、TA-TMA患者に効果的かつ実行可能な治療を提供する可能性を秘めています。

目的：

診断されたTA-TMA患者におけるN-アセチルシステインの有効性と安全性を評価すること。

試験デザイン：

これは多施設共同、前向き、単一アーム臨床研究です。

方法：

TA-TMA診断基準を満たす患者は、事前に定義された組み入れ基準と除外基準に基づいてスクリーニングされます。 組み入れられた患者はN-アセチルシステイン治療を受けます。 主要エンドポイントは、治療効果（反応率を含む）と安全性（有害事象のモニタリング）の評価となります。