N-acetylcystein som terapi för transplantation-associerad trombotisk mikroangiopati

Bakgrund:

Transplantationsassocierad trombotisk mikroangiopati (TA-TMA) är en allvarlig komplikation vid hematopoietisk stamcellstransplantation, kännetecknad av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni, förhöjt laktatdehydrogenas, förhöjt serumkreatinin, schistocyter i perifert blodutstryk och mikrovaskulär trombos. Dess patogenes är associerad med aktivering av komplementsystemet som leder till endotelskada. Incidensen av TA-TMA varierar mellan 4 % och 30 %. Nuvarande behandlingar, inklusive avbrytande av kalcineurinhämmare, byte till andra immunosuppressiva läkemedel och plasmautbyte (som har en svarsfrekvens under 10 %), är otillfredsställande. Komplementriktade terapier som C5-monoklonalantikroppen Eculizumab och lektinvägsinhibitorn Narsoplimab visar lovande resultat med svarsfrekvenser på 71 % respektive 61 %. Deras höga kostnad och begränsade tillgänglighet (t.ex. är vissa inte tillgängliga i Kina) begränsar dock den utbredda användningen. Det finns en tydlig brist på prospektiva kliniska prövningar för behandling av TA-TMA.

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) delar liknande kliniska egenskaper med TA-TMA. År 2016 uppnådde N-acetylcystein (NAC) i kombination med plasmautbyte fullständig remission hos tre patienter med refraktär TTP. NAC, en säker, ekonomisk och lättillgänglig antioxidant, är godkänd för acetaminofenförgiftning och KOL. Den hämmar trombocytadhesion till von Willebrand-faktor (VWF) genom att reducera disulfidbindningar i VWF, vilket minskar storleken på löslika högmolekylära VWF-multimer, vilket validerats i djurmödell för TTP. Denna framgång i TTP tyder på en potentiell terapeutisk riktning för TA-TMA.

Analys av RNA-sekvenseringsdata från TA-TMA-patienter i GEO-databasen avslöjade förstärkt genuttryck relaterat till oxidativ stress. Dessutom identifierade helgenomsekvensering av en TA-TMA-patients blod och analys via IPA-databasen NAC som en potentiellt effektiv behandling. En efterföljande prospektiv prövning visade att NAC-profilaxis signifikant minskade incidensen av TA-TMA, fördröjde dess debut och förbättrade händelsefri överlevnad hos transplantationspatienter. Ingen klinisk prövning har dock ännu undersökt NAC för behandling av etablerad TA-TMA. Jämfört med dyra komplementhämmare representerar NAC ett säkert, tillgängligt och prisvärt läkemedel med potential att erbjuda effektiv och genomförbar terapi för TA-TMA-patienter.

Mål:

Att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos N-acetylcystein hos patienter med diagnostiserad TA-TMA.

Studiedesign:

Detta är en multicentrisk, prospektiv, enarms klinisk studie.

Metoder:

Patienter som uppfyller TA-TMA:s diagnostiska kriterier kommer att screenas baserat på fördefinierade inklusions- och exklusionskriterier. Inkluderade patienter kommer att få behandling med N-acetylcystein. De primära slutpunkterna kommer att vara utvärdering av behandlingseffekt (inklusive svarsfrekvenser) och säkerhet (övervakning av biverkningar).