N-Acétylcystéine comme thérapie pour la microangiopathie thrombotique associée à la transplantation

Contexte :

La microangiopathie thrombotique associée à la transplantation (TA-TMA) est une complication grave de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, caractérisée par une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie, une élévation de la lactate déshydrogénase, une élévation de la créatinine sérique, des schistocytes sur le frottis sanguin périphérique et une thrombose microvasculaire. Sa pathogenèse est associée à l'activation du système du complément entraînant une lésion endothéliale. L'incidence de la TA-TMA varie de 4 % à 30 %. Les traitements actuels, comprenant le retrait des inhibiteurs de la calcineurine, le passage à d'autres immunosuppresseurs et l'échange plasmatique (dont le taux de réponse est inférieur à 10 %), sont insatisfaisants. Les thérapies ciblant le complément comme l'anticorps monoclonal C5 Eculizumab et l'inhibiteur de la voie des lectines Narsoplimab sont prometteuses avec des taux de réponse de 71 % et 61 %, respectivement. Cependant, leur coût élevé et leur disponibilité limitée (par exemple, certains ne sont pas accessibles en Chine) restreignent leur utilisation généralisée. Il existe clairement un manque d'essais cliniques prospectifs pour le traitement de la TA-TMA.

Le purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP) partage des caractéristiques cliniques similaires avec la TA-TMA. En 2016, la N-acétylcystéine (NAC) combinée à l'échange plasmatique a permis d'obtenir une rémission complète chez trois patients atteints de TTP réfractaire. La NAC, un antioxydant sûr, économique et facilement disponible, est approuvée pour la toxicité au paracétamol et la BPCO. Elle inhibe l'adhésion plaquettaire au facteur de von Willebrand (VWF) en réduisant les liaisons disulfures dans le VWF, diminuant ainsi la taille des multimères solubles de VWF de haut poids moléculaire, comme validé dans des modèles animaux de TTP. Ce succès dans le TTP suggère une direction thérapeutique potentielle pour la TA-TMA.

L'analyse des données de séquençage d'ARN de patients atteints de TA-TMA dans la base de données GEO a révélé une expression génique accrue liée au stress oxydatif. De plus, le séquençage du génome entier du sang d'un patient atteint de TA-TMA et l'analyse via la base de données IPA ont identifié la NAC comme un traitement potentiellement efficace. Un essai prospectif ultérieur a démontré que la prophylaxie par NAC réduisait significativement l'incidence de la TA-TMA, retardait son apparition et améliorait la survie sans événement chez les patients transplantés. Cependant, aucun essai clinique n'a encore étudié la NAC pour le traitement de la TA-TMA établie. Comparée aux inhibiteurs du complément coûteux, la NAC représente un médicament sûr, accessible et abordable, ayant le potentiel d'offrir une thérapie efficace et réalisable pour les patients atteints de TA-TMA.

Objectif :

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la N-acétylcystéine chez les patients diagnostiqués avec une TA-TMA.

Conception de l'étude :

Il s'agit d'une étude clinique multicentrique, prospective, à un seul bras.

Méthodes :

Les patients qui répondent aux critères diagnostiques de la TA-TMA seront sélectionnés sur la base de critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis. Les patients inscrits recevront un traitement par N-acétylcystéine. Les critères d'évaluation principaux seront l'évaluation de l'efficacité du traitement (y compris les taux de réponse) et de l'innocuité (surveillance des événements indésirables).