N-Acetilcisteína como Terapia para Microangiopatia Trombótica Associada ao Transplante

Antecedentes:

A microangiopatia trombótica associada ao transplante (TA-TMA) é uma complicação grave do transplante de células estaminais hematopoiéticas, caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, lactato desidrogenase elevada, creatinina sérica elevada, esquizócitos no esfregaço de sangue periférico e trombose microvascular. A sua patogénese está associada à ativação do sistema do complemento, que leva a lesão endotelial. A incidência de TA-TMA varia entre 4% e 30%. Os tratamentos atuais, incluindo a suspensão de inibidores da calcineurina, a troca para outros imunossupressores e a troca plasmática (que tem uma taxa de resposta inferior a 10%), são insatisfatórios. Terapias direcionadas ao complemento, como o anticorpo monoclonal C5 Eculizumab e o inibidor da via das lectinas Narsoplimab, mostram-se promissores, com taxas de resposta de 71% e 61%, respetivamente. No entanto, o seu elevado custo e disponibilidade limitada (por exemplo, alguns não estão acessíveis na China) restringem o uso generalizado. Existe uma clara falta de ensaios clínicos prospetivos para o tratamento da TA-TMA.

A púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) partilha características clínicas semelhantes com a TA-TMA. Em 2016, a N-acetilcisteína (NAC) combinada com troca plasmática alcançou remissão completa em três doentes com TTP refratária. A NAC, um antioxidante seguro, económico e prontamente disponível, está aprovada para toxicidade por paracetamol e DPOC. Inibe a adesão das plaquetas ao fator de von Willebrand (VWF) ao reduzir as ligações dissulfureto no VWF, diminuindo assim o tamanho dos multímeros solúveis de VWF de alto peso molecular, conforme validado em modelos animais de TTP. Este sucesso na TTP sugere uma direção terapêutica potencial para a TA-TMA.

A análise de dados de sequenciação de RNA de doentes com TA-TMA na base de dados GEO revelou uma expressão genética aumentada relacionada com o stress oxidativo. Além disso, a sequenciação do genoma completo do sangue de um doente com TA-TMA e a análise através da base de dados IPA identificaram a NAC como um potencial tratamento eficaz. Um ensaio prospetivo subsequente demonstrou que a profilaxia com NAC reduziu significativamente a incidência de TA-TMA, atrasou o seu início e melhorou a sobrevivência livre de eventos em doentes transplantados. No entanto, ainda não foi realizado nenhum ensaio clínico para investigar a NAC no tratamento da TA-TMA estabelecida. Em comparação com os inibidores do complemento caros, a NAC representa um fármaco seguro, acessível e acessível, com potencial para oferecer terapia eficaz e viável para doentes com TA-TMA.

Objetivo:

Avaliar a eficácia e segurança da N-acetilcisteína em doentes com TA-TMA diagnosticada.

Desenho do Estudo:

Este é um estudo clínico multicêntrico, prospetivo, de braço único.

Métodos:

Os doentes que preencham os critérios de diagnóstico de TA-TMA serão selecionados com base em critérios de inclusão e exclusão predefinidos. Os doentes incluídos receberão tratamento com N-acetilcisteína. Os endpoints primários serão a avaliação da eficácia do tratamento (incluindo taxas de resposta) e da segurança (monitorização de eventos adversos).