N-Acetilcisteina come terapia per la microangiopatia trombotica associata al trapianto

Background:

La microangiopatia trombotica associata al trapianto (TA-TMA) è una grave complicanza del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia, aumento della lattato deidrogenasi, aumento della creatinina sierica, schistociti sullo striscio di sangue periferico e trombosi microvascolare. La sua patogenesi è associata all'attivazione del sistema del complemento che porta a lesioni endoteliali. L'incidenza di TA-TMA varia dal 4% al 30%. I trattamenti attuali, inclusi la sospensione degli inibitori della calcineurina, il passaggio ad altri immunosoppressori e lo scambio plasmatico (che ha un tasso di risposta inferiore al 10%), sono insoddisfacenti. Le terapie mirate al complemento come l'anticorpo monoclonale C5 Eculizumab e l'inibitore della via delle lectine Narsoplimab mostrano promesse con tassi di risposta rispettivamente del 71% e del 61%. Tuttavia, il loro alto costo e la disponibilità limitata (ad esempio, alcuni non sono accessibili in Cina) ne limitano l'uso diffuso. C'è una chiara mancanza di studi clinici prospettici per il trattamento della TA-TMA.

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) condivide caratteristiche cliniche simili con la TA-TMA. Nel 2016, la N-acetilcisteina (NAC) combinata con lo scambio plasmatico ha ottenuto la remissione completa in tre pazienti con TTP refrattaria. La NAC, un antiossidante sicuro, economico e facilmente disponibile, è approvata per la tossicità da acetaminofene e la BPCO. Inibisce l'adesione piastrinica al fattore di von Willebrand (VWF) riducendo i legami disolfuro nel VWF, diminuendo così le dimensioni dei multimeri di VWF ad alto peso molecolare solubili, come validato nei modelli animali di TTP. Questo successo nella TTP suggerisce una potenziale direzione terapeutica per la TA-TMA.

L'analisi dei dati di sequenziamento dell'RNA di pazienti con TA-TMA nel database GEO ha rivelato un'espressione genica potenziata correlata allo stress ossidativo. Inoltre, il sequenziamento dell'intero genoma del sangue di un paziente con TA-TMA e l'analisi tramite il database IPA hanno identificato la NAC come un potenziale trattamento efficace. Un successivo studio prospettico ha dimostrato che la profilassi con NAC ha ridotto significativamente l'incidenza di TA-TMA, ne ha ritardato l'insorgenza e ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti trapiantati. Tuttavia, nessuno studio clinico ha ancora indagato la NAC per il trattamento della TA-TMA già insorta. Rispetto ai costosi inibitori del complemento, la NAC rappresenta un farmaco sicuro, accessibile e conveniente con il potenziale di offrire una terapia efficace e fattibile per i pazienti con TA-TMA.

Obiettivo:

Valutare l'efficacia e la sicurezza della N-acetilcisteina nei pazienti con TA-TMA diagnosticata.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio clinico multicentrico, prospettico, a braccio singolo.

Metodi:

I pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per la TA-TMA saranno selezionati in base a criteri di inclusione ed esclusione predefiniti. I pazienti arruolati riceveranno il trattamento con N-acetilcisteina. Gli endpoint primari saranno la valutazione dell'efficacia del trattamento (inclusi i tassi di risposta) e della sicurezza (monitoraggio degli eventi avversi).