이식 관련 혈전성 미세혈관병증 치료제로서의 N-아세틸시스테인

배경:

이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA)은 조혈모세포 이식의 심각한 합병증으로, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 젖산 탈수소효소 상승, 혈청 크레아티닌 상승, 말초혈액 도말에서의 파편적혈구, 그리고 미세혈관 혈전증이 특징입니다. 그 발병 기전은 내피세포 손상을 유발하는 보체계 활성화와 관련이 있습니다. TA-TMA의 발생률은 4%에서 30% 사이입니다. 현재의 치료법, 즉 칼시뉴린 억제제 중단, 다른 면역억제제로의 전환, 그리고 반응률이 10% 미만인 혈장교환술 등은 만족스럽지 않습니다. C5 단일클론항체 에쿨리주맙과 렉틴 경로 억제제 나르소플리맙과 같은 보체 표적 치료법은 각각 71%와 61%의 반응률로 유망하게 보입니다. 그러나 높은 비용과 제한된 가용성(예: 일부는 중국에서 접근할 수 없음)이 광범위한 사용을 제한하고 있습니다. TA-TMA 치료를 위한 전향적 임상시험이 명백히 부족합니다.

혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)은 TA-TMA와 유사한 임상적 특징을 공유합니다. 2016년, N-아세틸시스테인(NAC)과 혈장교환술의 병용 요법이 세 명의 난치성 TTP 환자에서 완전 관해를 달성했습니다. NAC는 안전하고 경제적이며 쉽게 구할 수 있는 항산화제로, 아세트아미노펜 중독과 만성폐쇄성폐질환에 승인되었습니다. 이는 동물 TTP 모델에서 검증된 바와 같이, 폰빌레브란드 인자(VWF)의 이황화 결합을 감소시켜 VWF에 대한 혈소판의 부착을 억제함으로써 가용성 고분자량 VWF 다량체의 크기를 감소시킵니다. TTP에서의 이러한 성공은 TA-TMA에 대한 잠재적 치료 방향을 제시합니다.

GEO 데이터베이스의 TA-TMA 환자 RNA 시퀀싱 데이터 분석 결과, 산화 스트레스 관련 유전자 발현이 강화된 것으로 나타났습니다. 또한, TA-TMA 환자의 혈액 전체 유전체 시퀀싱과 IPA 데이터베이스를 통한 분석 결과, NAC가 잠재적 효과적인 치료법으로 확인되었습니다. 이후의 전향적 시험에서 NAC 예방 요법이 이식 환자에서 TA-TMA 발생률을 유의하게 감소시키고, 발병을 지연시키며, 무사건 생존율을 향상시킨 것으로 입증되었습니다. 그러나 확립된 TA-TMA 치료를 위한 NAC 임상시험은 아직 이루어지지 않았습니다. 비싼 보체 억제제와 비교하여, NAC는 안전하고 접근 가능하며 저렴한 약물로, TA-TMA 환자에게 효과적이고 실현 가능한 치료를 제공할 잠재력이 있습니다.

목적:

진단된 TA-TMA 환자에서 N-아세틸시스테인의 효능과 안전성을 평가합니다.

연구 설계:

본 연구는 다기관, 전향적, 단일군 임상 연구입니다.

방법:

TA-TMA 진단 기준을 충족하는 환자는 사전 정의된 포함 및 제외 기준에 따라 선별됩니다. 등록된 환자는 N-아세틸시스테인 치료를 받게 됩니다. 주요 평가 항목은 치료 효능(반응률 포함)과 안전성(부작용 모니터링)의 평가가 될 것입니다.