N-acetylcystein som terapi for transplanterings-associeret trombotisk mikroangiopati

Baggrund:

Transplantations-associeret trombotisk mikroangiopati (TA-TMA) er en alvorlig komplikation ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation, karakteriseret ved mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, forhøjet laktatdehydrogenase, forhøjet serumkreatinin, schistocytter i perifert blodudstryg og mikrovaskulær trombose. Dets patogenese er forbundet med aktivering af komplementsystemet, der fører til endotelskade. Forekomsten af TA-TMA spænder fra 4 % til 30 %. Nuværende behandlinger, herunder tilbagetrækning af calcineurinhæmmere, skift til andre immunosuppressiva og plasmaudskiftning (som har en responsrate under 10 %), er utilfredsstillende. Komplement-målrettede terapier som C5-monoklonale antistof Eculizumab og lektinvejs-hæmmeren Narsoplimab viser lovende resultater med responsrater på henholdsvis 71 % og 61 %. Dog begrænser deres høje pris og begrænsede tilgængelighed (f.eks. er nogle ikke tilgængelige i Kina) udbredt brug. Der er et tydeligt mangel på prospektive kliniske forsøg til behandling af TA-TMA.

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) deler lignende kliniske træk med TA-TMA. I 2016 opnåede N-acetylcystein (NAC) kombineret med plasmaudskiftning komplet remission hos tre refraktære TTP-patienter. NAC, en sikker, økonomisk og let tilgængelig antioxidant, er godkendt til acetaminofentoksicitet og KOL. Det hæmmer trombocytadhæsion til von Willebrand-faktor (VWF) ved at reducere disulfidbindinger i VWF, hvilket derved reducerer størrelsen af opløselige højmolekylvægt VWF-multimere, som valideret i dyremodeller for TTP. Denne succes i TTP antyder en potentiel terapeutisk retning for TA-TMA.

Analyse af RNA-sekventeringsdata fra TA-TMA-patienter i GEO-databasen afslørede forstærket udtryk af gener relateret til oxidativt stress. Yderligere identificerede hele-genom-sekventering af en TA-TMA-patients blod og analyse via IPA-databasen NAC som en potentiel effektiv behandling. Et efterfølgende prospektivt forsøg viste, at NAC-profilakse signifikant reducerede forekomsten af TA-TMA, forsinkede dens start og forbedrede hændelsesfri overlevelse hos transplantationspatienter. Dog har intet klinisk forsøg endnu undersøgt NAC til behandling af etableret TA-TMA. Sammenlignet med dyre komplementhæmmere repræsenterer NAC en sikker, tilgængelig og overkommelig medicin med potentiale til at tilbyde effektiv og gennemførlig terapi for TA-TMA-patienter.

Formål:

At evaluere effektiviteten og sikkerheden af N-acetylcystein hos patienter med diagnosticeret TA-TMA.

Studiedesign:

Dette er et multicenter, prospektivt, enkelt-armet klinisk studie.

Metoder:

Patienter, der opfylder TA-TMA-diagnosekriterierne, vil blive screenet baseret på foruddefinerede inklusions- og eksklusionskriterier. Indskrevne patienter vil modtage N-acetylcysteinbehandling. De primære endepunkter vil være vurdering af behandlingseffektivitet (inklusive responsrater) og sikkerhed (overvågning af bivirkninger).