N-Acetylcystein als Therapie für transplantationsassoziiert thrombotische Mikroangiopathie

Hintergrund:

Die Transplantations-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TA-TMA) ist eine schwerwiegende Komplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation, gekennzeichnet durch mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes Serumkreatinin, Schistozyten im peripheren Blutausstrich und mikrovaskuläre Thrombosen. Ihre Pathogenese ist mit einer Aktivierung des Komplementsystems verbunden, die zu Endothelschäden führt. Die Inzidenz von TA-TMA liegt zwischen 4 % und 30 %. Aktuelle Behandlungen, einschließlich des Absetzens von Calcineurin-Inhibitoren, des Wechsels zu anderen Immunsuppressiva und des Plasmaaustauschs (der eine Ansprechrate von unter 10 % aufweist), sind unbefriedigend. Komplementgerichtete Therapien wie der C5-monoklonale Antikörper Eculizumab und der Lektinweg-Inhibitor Narsoplimab zeigen vielversprechende Ergebnisse mit Ansprechraten von 71 % bzw. 61 %. Allerdings schränken ihre hohen Kosten und begrenzte Verfügbarkeit (z. B. sind einige in China nicht zugänglich) die breite Anwendung ein. Es besteht ein deutlicher Mangel an prospektiven klinischen Studien zur Behandlung von TA-TMA.

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) weist ähnliche klinische Merkmale wie TA-TMA auf. Im Jahr 2016 erzielte N-Acetylcystein (NAC) in Kombination mit Plasmaaustausch bei drei Patienten mit refraktärer TTP eine vollständige Remission. NAC, ein sicheres, wirtschaftliches und leicht verfügbares Antioxidans, ist für die Behandlung von Paracetamol-Intoxikation und COPD zugelassen. Es hemmt die Thrombozytenadhäsion an den von-Willebrand-Faktor (VWF), indem es Disulfidbrücken im VWF reduziert, wodurch die Größe löslicher hochmolekularer VWF-Multimere verringert wird, wie in Tiermodellen für TTP validiert wurde. Dieser Erfolg bei TTP deutet auf eine potenzielle therapeutische Richtung für TA-TMA hin.

Die Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten von TA-TMA-Patienten aus der GEO-Datenbank zeigte eine verstärkte Expression von Genen im Zusammenhang mit oxidativem Stress. Darüber hinaus identifizierte die Vollgenomsequenzierung des Blutes eines TA-TMA-Patienten und die Analyse über die IPA-Datenbank NAC als potenziell wirksame Behandlung. Eine anschließende prospektive Studie zeigte, dass die NAC-Prophylaxe die Inzidenz von TA-TMA signifikant reduzierte, ihren Ausbruch verzögerte und das ereignisfreie Überleben bei Transplantationspatienten verbesserte. Allerdings hat bisher keine klinische Studie NAC zur Behandlung von bereits bestehender TA-TMA untersucht. Im Vergleich zu teuren Komplementinhibitoren stellt NAC ein sicheres, zugängliches und erschwingliches Medikament dar, das das Potenzial bietet, eine wirksame und praktikable Therapie für TA-TMA-Patienten zu ermöglichen.

Ziel:

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von N-Acetylcystein bei Patienten mit diagnostizierter TA-TMA.

Studiendesign:

Dies ist eine multizentrische, prospektive, einarmige klinische Studie.

Methoden:

Patienten, die die TA-TMA-Diagnosekriterien erfüllen, werden anhand vordefinierter Ein- und Ausschlusskriterien gescreent. Eingeschlossene Patienten erhalten eine Behandlung mit N-Acetylcystein. Die primären Endpunkte werden die Bewertung der Behandlungswirksamkeit (einschließlich Ansprechraten) und Sicherheit (Überwachung unerwünschter Ereignisse) sein.