N-acetylcystein som behandling for transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati

Bakgrunn:

Transplantasjons-assosiert trombotisk mikroangiopati (TA-TMA) er en alvorlig komplikasjon av hematopoietisk stamcelletransplantasjon, kjennetegnet ved mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni, forhøyet laktatdehydrogenase, forhøyet serumkreatinin, schistocytter i perifert blodutstryk og mikrovaskulær trombose. Dens patogenese er assosiert med aktivering av komplementsystemet som fører til endotelskade. Forekomsten av TA-TMA varierer fra 4 % til 30 %. Nåværende behandlinger, inkludert tilbaketrekking av kalsineurinhemmere, bytte til andre immundempende midler og plasmautveksling (som har en responsrate under 10 %), er utilfredsstillende. Komplement-målrettede terapier som C5-monoklonale antistoffet Eculizumab og lektinvegshemmeren Narsoplimab viser lovende resultater med responsrater på henholdsvis 71 % og 61 %. Imidlertid begrenser deres høye kostnad og begrensede tilgjengelighet (f.eks. er noen ikke tilgjengelige i Kina) utbredt bruk. Det er et klart mangel på prospektive kliniske studier for TA-TMA-behandling.

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) deler lignende kliniske trekk med TA-TMA. I 2016 oppnådde N-acetylcystein (NAC) kombinert med plasmautveksling full remisjon hos tre refraktære TTP-pasienter. NAC, et trygt, økonomisk og lett tilgjengelig antioksidant, er godkjent for acetaminofenforgiftning og KOLS. Det hemmer plateletadhesjon til von Willebrand-faktor (VWF) ved å redusere disulfidbindinger i VWF, og reduserer dermed størrelsen på løselige høymolekylære VWF-multimere, som er validert i dyremodeller for TTP. Denne suksessen i TTP antyder en potensiell terapeutisk retning for TA-TMA.

Analyse av RNA-sekvenseringsdata fra TA-TMA-pasienter i GEO-databasen avdekket forbedret oksidativ stress-relatert genuttrykk. Videre identifiserte helgenomsekvensering av en TA-TMA-pasients blod og analyse via IPA-databasen NAC som en potensiell effektiv behandling. En påfølgende prospektiv studie viste at NAC-profilakse signifikant reduserte TA-TMA-forekomst, forsinket dens debut og forbedret hendelsesfri overlevelse hos transplantasjonspasienter. Imidlertid har ingen klinisk studie ennå undersøkt NAC for behandling av etablert TA-TMA. Sammenlignet med dyre komplementhemmere representerer NAC et trygt, tilgjengelig og rimelig legemiddel med potensial til å tilby effektiv og gjennomførbar terapi for TA-TMA-pasienter.

Mål:

Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til N-acetylcystein hos pasienter med diagnostisert TA-TMA.

Studiedesign:

Dette er en multikenter, prospektiv, enarms klinisk studie.

Metoder:

Pasienter som oppfyller TA-TMA-diagnosekriteriene vil bli skjermet basert på forhåndsdefinerte inklusjons- og eksklusjonskriterier. Inkluderte pasienter vil motta N-acetylcystein-behandling. Primære endepunkter vil være vurdering av behandlingseffekt (inkludert responsrater) og sikkerhet (overvåking av bivirkninger).