N-Acetylcystein jako terapie transplantačně asociované trombotické mikroangiopatie

Pozadí:

Transplantačně asociovaná trombotická mikroangiopatie (TA-TMA) je závažnou komplikací transplantace hematopoetických kmenových buněk, charakterizovanou mikroangiopatickou hemolytickou anémií, trombocytopenií, zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy, zvýšenou hladinou sérového kreatininu, schistocyty v nátěru periferní krve a mikrovaskulární trombózou. Její patogeneze je spojena s aktivací komplementového systému vedoucí k endoteliálnímu poškození. Výskyt TA-TMA se pohybuje od 4 % do 30 %. Současné léčebné postupy, včetně vysazení inhibitorů kalcineurinu, přechodu na jiné imunosupresiva a plazmaferézy (která má míru odpovědi pod 10 %), jsou neuspokojivé. Terapie cílené na komplement, jako je monoklonální protilátka C5 Eculizumab a inhibitor lektinové dráhy Narsoplimab, vykazují slib s mírou odpovědi 71 % a 61 %. Jejich vysoká cena a omezená dostupnost (např. některé nejsou dostupné v Číně) však omezují jejich široké použití. Existuje zřejmý nedostatek prospektivních klinických studií pro léčbu TA-TMA.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) sdílí podobné klinické rysy s TA-TMA. V roce 2016 dosáhla N-acetylcystein (NAC) v kombinaci s plazmaferézou úplné remise u tří pacientů s refrakterní TTP. NAC, bezpečný, ekonomický a snadno dostupný antioxidant, je schválen pro toxicitu paracetamolu a CHOPN. Inhibuje adhezi destiček na von Willebrandův faktor (VWF) redukcí disulfidových vazeb v VWF, čímž snižuje velikost rozpustných vysokomolekulárních multimerů VWF, jak bylo potvrzeno v animálních modelech TTP. Tento úspěch u TTP naznačuje potenciální terapeutický směr pro TA-TMA.

Analýza dat sekvenace RNA od pacientů s TA-TMA v databázi GEO odhalila zvýšenou expresi genů souvisejících s oxidačním stresem. Dále, celogenomové sekvenování krve pacienta s TA-TMA a analýza prostřednictvím databáze IPA identifikovala NAC jako potenciálně účinnou léčbu. Následná prospektivní studie prokázala, že profylaxe NAC významně snížila výskyt TA-TMA, oddálila její nástup a zlepšila přežití bez událostí u transplantovaných pacientů. Dosud však žádná klinická studie nezkoumala NAC pro léčbu již rozvinuté TA-TMA. Ve srovnání s drahými inhibitory komplementu představuje NAC bezpečný, dostupný a cenově přijatelný lék s potenciálem poskytnout účinnou a proveditelnou terapii pro pacienty s TA-TMA.

Cíl:

Vyhodnotit účinnost a bezpečnost N-acetylcysteinu u pacientů s diagnostikovanou TA-TMA.

Design studie:

Jedná se o multicentrickou, prospektivní, klinickou studii s jednou větví.

Metody:

Pacienti splňující diagnostická kritéria TA-TMA budou vybráni na základě předem stanovených inkluzních a exkluzních kritérií. Zařazení pacienti obdrží léčbu N-acetylcysteinem. Primárními koncovými body bude hodnocení léčebné účinnosti (včetně míry odpovědi) a bezpečnosti (sledování nežádoucích účinků).