N-acetylocysteina jako terapia mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepem

Tło:

Mikroangiopatia zakrzepowa związana z przeszczepieniem (TA-TMA) jest ciężkim powikłaniem przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, charakteryzującym się mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, podwyższonym stężeniem dehydrogenazy mleczanowej, podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy, schistocytami w rozmazie krwi obwodowej oraz zakrzepicą mikronaczyniową. Jej patogeneza jest związana z aktywacją układu dopełniacza prowadzącą do uszkodzenia śródbłonka. Częstość występowania TA-TMA wynosi od 4% do 30%. Obecne metody leczenia, w tym odstawienie inhibitorów kalcyneuryny, przejście na inne leki immunosupresyjne i wymianę osocza (która ma wskaźnik odpowiedzi poniżej 10%), są niezadowalające. Terapie ukierunkowane na dopełniacz, takie jak przeciwciało monoklonalne C5 Eculizumab i inhibitor szlaku lektynowego Narsoplimab, dają obiecujące wyniki z wskaźnikami odpowiedzi odpowiednio 71% i 61%. Jednak ich wysoki koszt i ograniczona dostępność (np. niektóre nie są dostępne w Chinach) ograniczają powszechne stosowanie. Istnieje wyraźny brak prospektywnych badań klinicznych dotyczących leczenia TA-TMA.

Plamica zakrzepowa małopłytkowa (TTP) ma podobne cechy kliniczne do TA-TMA. W 2016 roku N-acetylocysteina (NAC) w połączeniu z wymianą osocza osiągnęła całkowitą remisję u trzech pacjentów z oporną TTP. NAC, bezpieczny, ekonomiczny i łatwo dostępny przeciwutleniacz, jest zatwierdzony do stosowania w zatruciu paracetamolem i POChP. Hamuje ona adhezję płytek krwi do czynnika von Willebranda (VWF) poprzez redukcję wiązań disiarczkowych w VWF, zmniejszając w ten sposób rozmiar rozpuszczalnych wielocząsteczkowych multimerów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej, co potwierdzono w modelach zwierzęcych TTP. Ten sukces w TTP sugeruje potencjalny kierunek terapeutyczny dla TA-TMA.

Analiza danych sekwencjonowania RNA od pacjentów z TA-TMA z bazy danych GEO wykazała wzmożoną ekspresję genów związanych ze stresem oksydacyjnym. Ponadto sekwencjonowanie całego genomu krwi pacjenta z TA-TMA i analiza za pomocą bazy danych IPA zidentyfikowały NAC jako potencjalnie skuteczne leczenie. Kolejne prospektywne badanie wykazało, że profilaktyka NAC znacząco zmniejszyła częstość występowania TA-TMA, opóźniła jej początek i poprawiła przeżycie wolne od zdarzeń u pacjentów po przeszczepie. Jednak żadne badanie kliniczne nie badało jeszcze NAC w leczeniu już rozpoznanej TA-TMA. W porównaniu z drogimi inhibitorami dopełniacza, NAC reprezentuje bezpieczny, dostępny i przystępny cenowo lek, który ma potencjał zapewnienia skutecznej i wykonalnej terapii dla pacjentów z TA-TMA.

Cel:

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa N-acetylocysteiny u pacjentów ze zdiagnozowaną TA-TMA.

Projekt badania:

Jest to wieloośrodkowe, prospektywne, kliniczne badanie jednoramienne.

Metody:

Pacjenci spełniający kryteria diagnostyczne TA-TMA zostaną zakwalifikowani na podstawie wcześniej określonych kryteriów włączenia i wykluczenia. Włączeni pacjenci otrzymają leczenie N-acetylocysteiną. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi będą ocena skuteczności leczenia (w tym wskaźniki odpowiedzi) i bezpieczeństwa (monitorowanie zdarzeń niepożądanych).