N-Acetilcisteína como terapia para la microangiopatía trombótica asociada al trasplante

Antecedentes:

La microangiopatía trombótica asociada al trasplante (TA-TMA) es una complicación grave del trasplante de células madre hematopoyéticas, caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, lactato deshidrogenasa elevada, creatinina sérica elevada, esquistocitos en el frotis de sangre periférica y trombosis microvascular. Su patogénesis está asociada con la activación del sistema del complemento que conduce a daño endotelial. La incidencia de TA-TMA oscila entre el 4% y el 30%. Los tratamientos actuales, incluyendo la retirada de inhibidores de la calcineurina, el cambio a otros inmunosupresores y el intercambio plasmático (que tiene una tasa de respuesta inferior al 10%), son insatisfactorios. Las terapias dirigidas al complemento como el anticuerpo monoclonal C5 Eculizumab y el inhibidor de la vía de la lectina Narsoplimab muestran promesa con tasas de respuesta del 71% y 61%, respectivamente. Sin embargo, su alto costo y disponibilidad limitada (por ejemplo, algunos no son accesibles en China) restringen su uso generalizado. Existe una clara falta de ensayos clínicos prospectivos para el tratamiento de TA-TMA.

La púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) comparte características clínicas similares con TA-TMA. En 2016, la N-acetilcisteína (NAC) combinada con intercambio plasmático logró la remisión completa en tres pacientes con TTP refractaria. La NAC, un antioxidante seguro, económico y fácilmente disponible, está aprobada para la toxicidad por paracetamol y la EPOC. Inhibe la adhesión plaquetaria al factor de von Willebrand (VWF) al reducir los enlaces disulfuro en el VWF, disminuyendo así el tamaño de los multímeros solubles de VWF de alto peso molecular, como se ha validado en modelos animales de TTP. Este éxito en la TTP sugiere una dirección terapéutica potencial para la TA-TMA.

El análisis de datos de secuenciación de ARN de pacientes con TA-TMA en la base de datos GEO reveló una expresión génica mejorada relacionada con el estrés oxidativo. Además, la secuenciación del genoma completo de la sangre de un paciente con TA-TMA y el análisis a través de la base de datos IPA identificaron a la NAC como un tratamiento potencialmente efectivo. Un ensayo prospectivo posterior demostró que la profilaxis con NAC redujo significativamente la incidencia de TA-TMA, retrasó su inicio y mejoró la supervivencia libre de eventos en pacientes trasplantados. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha investigado aún la NAC para el tratamiento de la TA-TMA establecida. En comparación con los inhibidores del complemento costosos, la NAC representa un fármaco seguro, accesible y asequible con el potencial de ofrecer una terapia efectiva y factible para pacientes con TA-TMA.

Objetivo:

Evaluar la eficacia y seguridad de la N-acetilcisteína en pacientes con TA-TMA diagnosticada.

Diseño del estudio:

Este es un estudio clínico multicéntrico, prospectivo, de un solo brazo.

Métodos:

Los pacientes que cumplan los criterios diagnósticos de TA-TMA serán seleccionados según criterios de inclusión y exclusión predefinidos. Los pacientes inscritos recibirán tratamiento con N-acetilcisteína. Los criterios de valoración principales serán la evaluación de la eficacia del tratamiento (incluyendo las tasas de respuesta) y la seguridad (seguimiento de eventos adversos).