急性骨髄性白血病患者におけるFHD-286と低用量週1回デシタビン／ベネトクラックスの併用 (FHD-286)

組み入れ基準：

1. 2022年ELN基準に基づく新規診断の不良リスクAML（MDS/AMLを含む）で、血液病理学的レビューにより確認された組織病理学的診断があること、または1回の前治療後に進行したAMLであること

2. 年齢が75歳以上、または18歳から74歳で、以下のいずれかの併存疾患により集中導入化学療法の投与を拒否するか、集中導入化学療法の適応がないこと：

   1. Eastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）が2または3であること
   2. 治療を要するうっ血性心不全の心臓病歴、左室駆出率が50%以下、または慢性安定狭心症があること
   3. 一酸化炭素肺拡散能力が65%以下、または1秒量が65%以下であること
   4. クレアチニンクリアランスが30 mL/分以上～45 mL/分未満であること
   5. 総ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5倍超～3.0倍以下の中等度肝機能障害があること
   6. その他、研究者が集中化学療法と両立しないと判断する併存疾患があること
3. 骨髄芽球が10%以上であること
4. 研究対象疾患に対してヒポメチル化剤（HMA）またはVENの投与歴がないこと
5. 研究開始前少なくとも14日間、ヒドロキシ尿素またはシタラビンを除く他の疾患指向治療（実験的または研究用薬物療法を含む）を受けていないこと

6. ECOG PS：

   1. 75歳以上：2以下
   2. 18歳以上～75歳未満：3以下
7. 余命が3か月以上であること

8. 適切な終末臓器機能を有すること（以下に定義）：

   1. 適切な肝機能（以下を含む）：

      • 血清総ビリルビンがULNの3.0倍以下（ただし、進行性血液悪性腫瘍の関与によるもの、または直接ビリルビンがULNの1.5倍以下のGilbert症候群の文書化がある場合は除く）
      • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼがULNの3.0倍以下（ただし、進行性血液悪性腫瘍の関与によるものと判断される場合は除く）
   2. プロトロンビン時間がULNの1.5倍以下、または国際標準化比が1.4以下であること
   3. 活性化部分トロンボプラスチン時間がULNの1.5倍以下であること注：少なくとも12週間以上、出血エピソードなく安定した用量の抗凝固療法を受けている個人は、研究への参加が考慮される場合がある
   4. 門脈血栓症が既知でないこと
   5. 糸球体濾過率（GFR）が30 mL/分以上であること（GFRを推定する、またはGFRを測定する、現代の広く受け入れられ臨床的に適用可能な式に基づく）

9. 以下の基準に基づき、かつ研究者の判断により、適切な心血管、呼吸器、免疫系機能を有すること：

   a. 心エコー検査による左室駆出率（LVEF）が40%以上であること

10. 白血球数が20×10^9/L以下であること（研究治療開始前および研究治療開始後28日まで、この数値を達成するためのヒドロキシ尿素またはシタラビン1 g/m2以下の投与が許可される）
11. 研究期間中に必要な食事その他の配慮に従うことに同意すること
12. 書面によるインフォームドコンセント文書に署名し、研究関連手順を完了する能力および意思があること

除外基準：

1. 急性前骨髄球性白血病
2. 集中化学療法の適応となるコア結合因子AML
3. 標準HMA/VEN療法の適応があり、かつ受ける意思があること
4. 髄外浸潤の証拠（または疑い）があること
5. アザシチジン、DAC、VEN、またはFHD-286の前治療歴があること
6. 現在妊娠中または授乳中であること。妊娠可能な女性（WOCBP）は、治療開始前72時間以内に血清妊娠検査が陰性であること。（注：WOCBPとは、性的指向または性自認に関わらず、卵管結紮術を受けた、または選択により禁欲している、文書化された子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または過去12か月以内に月経があった（したがって自然閉経後12か月以上ではない）すべての生物学的女性を指す。）
7. 研究治療開始後1年以内に妊娠を計画していること

8. 余命または研究関連事項の完遂能力を制限する可能性のある制御されていない併存疾患があること。これには以下が含まれるが、これらに限定されない：

   1. 進行中または活動性の感染症。骨髄性悪性腫瘍患者は感染症を起こしやすいため、適切な抗生物質または抗真菌剤による治療を積極的に受け、感染制御の臨床的証拠がある個人は、研究への参加が考慮される場合がある。トリアゾール系抗真菌剤による治療が適応となる場合、硫酸イサブコナゾニウムを優先して使用すること。硫酸イサブコナゾニウムが使用できない場合は、別のトリアゾール系抗真菌剤を使用してもよい。強力なCYP3A阻害剤に関する除外基準10aを参照のこと
   2. 制御されていない併存悪性腫瘍
   3. Fridericia法による心拍数補正QT間隔（QTcF）が470ミリ秒（ms）超、またはQT延長のリスクを増加させる他の要因があること。QTcFが470 ms超で脚ブロックおよび/またはペースメーカーリズムがある参加者は、研究への参加が考慮される場合がある
   4. ニューヨーク心臓協会分類III/IV度のうっ血性心不全。代償性心不全の個人は許可される
   5. 不安定狭心症
   6. 新規または不安定な心臓不整脈。安定または制御された不整脈の患者は、研究への参加が考慮される場合がある。
   7. 代償不全肝硬変（Child-Pughスコアが12以上、または末期肝疾患モデル（MELD）スコアが21以上）
   8. 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
   9. その他、研究者の判断により、個人の安全性に悪影響を及ぼす、または研究結果の評価を損なう可能性のある既往または進行中の状態
9. 経口薬剤の投与に耐えられない、またはFHD-286の適切な吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる消化管機能障害があること

10. 以下の分類の薬剤を服用していること：

    1. 強力なCYP3A阻害剤。個人は、研究薬初回投与の少なくとも1週間前または5半減期前（いずれか長い方）に強力なCYP3A阻害剤の治療を中止していること。強力なCYP3A阻害剤は許可される場合があるが、強力なCYP3A阻害剤使用中および強力なCYP3A阻害剤治療終了後少なくとも1週間または5半減期（いずれか長い方）の間、FHD-286の用量を1.5 mg 1日1回に減量すること。ベネトクラックスの用量は、米国処方情報（USPI）に従って減量すること
    2. 強力なCYP3A誘導剤。個人は、研究薬初回投与の少なくとも2週間前または5半減期前（いずれか長い方）に強力なCYP3A誘導剤の治療を中止していること
    3. 治療域の狭い感受性CYP3A基質剤
11. プロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用していること。PPIの投与は、研究参加の少なくとも7日前に中止するか、他の酸分泌抑制剤（例：制酸剤またはH2ブロッカー）に切り替えること
12. WOCBPで男性パートナーとの性的活動がある場合、または妊娠可能な男性でWOCBPとの性的活動がある場合、二重避妊法（例：ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲、コンドーム）の使用に同意しないこと。スクリーニング時から、DAC/VEN最終投与後4週間、およびFHD-286最終投与後90日まで継続すること。参加者は、スクリーニング時からFHD-286最終投与後90日まで、精子/卵子の提供を控えることに同意すること
13. 制御されていない活動性HIV感染症（これにより日和見感染のリスクがさらに増加するため）。ただし、ポリメラーゼ連鎖反応による検出不能なウイルス量、日和見感染なし、CD4数が200細胞/μL超、安定した抗レトロウイルス療法レジメンを受けているHIV感染者は適格となる
14. 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症（ただし、個人がHCV治療に対する持続的ウイルス学的応答を得ている、または既往HBV感染に対する免疫を有する場合は除く）
15. DAC、VEN、またはFHD-286製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症