FHD-286 с низкодозным еженедельным децитабином/вентоклаксом у пациентов с острым миелоидным лейкозом (FHD-286)

Критерии включения:

1. Впервые диагностированный ОМЛ неблагоприятного риска, включая МДС/ОМЛ, согласно критериям ELN 2022 года, с гистопатологическим диагнозом, подтвержденным гематопатологическим исследованием, ИЛИ ОМЛ, прогрессировавший после одной предыдущей линии терапии

2. Возраст ≥75 лет, или возраст 18–74 года и либо отказ от получения интенсивной индукционной химиотерапии, либо непригодность для интенсивной индукционной химиотерапии из-за одного или нескольких следующих сопутствующих заболеваний:

   1. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 2 или 3
   2. Кардиологический анамнез застойной сердечной недостаточности, требующей лечения, фракция выброса ≤50% или хроническая стабильная стенокардия
   3. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода ≤65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду ≤65%
   4. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин до <45 мл/мин
   5. Умеренное нарушение функции печени с общим билирубином >1,5 до ≤3,0×верхней границы нормы (ВГН)
   6. Любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, несовместимо с интенсивной химиотерапией
3. Бласты в костном мозге ≥10%
4. Не получали гипометилирующий агент (ГМА) или венетоклакс (VEN) по поводу исследуемого заболевания
5. Отсутствие другой терапии, направленной на заболевание, за исключением гидроксимочевины или цитарабина, включая экспериментальную или исследуемую лекарственную терапию, в течение как минимум 14 дней до включения в исследование

6. Общее состояние по шкале ECOG:

   1. ≥75 лет: ≤2
   2. ≥18 лет до <75 лет: ≤3
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев

8. Адекватная функция органов-мишеней, определяемая как:

   1. Адекватная функция печени, включая:

      • Общий билирубин сыворотки ≤3,0×ВГН, если только это не связано с вовлечением гематологического злокачественного новообразования в продвинутой стадии или документированным синдромом Жильбера с прямым билирубином ≤1,5×ВГН
      • Аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза ≤3,0×ВГН, если только это не связано с вовлечением гематологического злокачественного новообразования в продвинутой стадии
   2. Протромбиновое время ≤1,5×ВГН или международное нормализованное отношение ≤1,4
   3. Активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5×ВГН
      Примечание: лица, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии без эпизодов кровотечения в течение ≥12 недель, могут быть рассмотрены для участия в исследовании
   4. Отсутствие известного тромбоза воротной вены
   5. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин (на основе современного, широко принятого и клинически применимого уравнения, оценивающего СКФ, или измерения СКФ)

9. Адекватная функция сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем, что подтверждается следующим критерием и, по мнению исследователя:

   a. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ)

10. Количество лейкоцитов ≤20×10^9/л (допускается лечение гидроксимочевиной или цитарабином ≤1 г/м² для достижения этого показателя до начала исследуемого лечения и в течение до 28 дней после начала исследуемого лечения)
11. Согласие соблюдать диетические и другие требования, необходимые во время исследования
12. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия и выполнять процедуры, связанные с исследованием

Критерии исключения:

1. Острый промиелоцитарный лейкоз
2. ОМЛ с фактором связывания ядра, пациент является кандидатом для интенсивной химиотерапии
3. Имеет право и готов получать стандартную терапию ГМА/VEN
4. Признаки (или подозрение) на экстрамедуллярное вовлечение
5. Предыдущее лечение азацитидином, DAC, VEN или FHD-286
6. В настоящее время беременна или кормит грудью.
   Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до начала лечения.
   (ПРИМЕЧАНИЕ: ЖДП — это любая биологическая женщина, независимо от сексуальной или гендерной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или оставшаяся целомудренной по выбору, которая не перенесла документированную гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или имела менструации в любое время в предшествующие 12 месяцев [следовательно, не находится в естественной постменопаузе >12 месяцев].)
7. Планирование беременности в течение 1 года после начала исследуемого лечения

8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое может ограничить ожидаемую продолжительность жизни или способность завершить корреляты исследования.
   Это включает, но не ограничивается:

   1. Текущая или активная инфекция.
      Поскольку пациенты с миелоидными злокачественными новообразованиями склонны к инфекциям, если лица активно лечатся соответствующими антибиотиками или противогрибковыми средствами с клиническими признаками контроля инфекции, они могут быть рассмотрены для участия в исследовании.
      Если показано лечение триазоловым противогрибковым средством, следует предпочтительно использовать сульфат изавуконазония.
      Если сульфат изавуконазония не может быть использован, может быть использован другой триазоловый противогрибковый агент.
      См. Критерий исключения 10a относительно сильных ингибиторов CYP3A
   2. Неконтролируемое сопутствующее злокачественное новообразование
   3. Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc) по методу Фридеричи (QTcF) >470 миллисекунд (мс) или другие факторы, повышающие риск удлинения QTc.
      Участники с QTcF >470 мс и блокадой ножек пучка Гиса и/или ритмом кардиостимулятора могут быть рассмотрены для участия в исследовании
   4. Застойная сердечная недостаточность III/IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
      Лица с компенсированной сердечной недостаточностью допускаются
   5. Нестабильная стенокардия
   6. Новая или нестабильная сердечная аритмия.
      Пациенты со стабильными или контролируемыми аритмиями могут быть рассмотрены для участия в исследовании.
   7. Декомпенсированный цирроз печени (балл по Чайлд-Пью ≥12 или балл по модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥21)
   8. Психическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает соблюдение требований исследования
   9. Любое другое предшествующее или текущее состояние, которое, по мнению исследователя, может негативно повлиять на безопасность лица или нарушить оценку результатов исследования
9. Неспособность переносить пероральный прием лекарств или наличие желудочно-кишечной дисфункции, которая может препятствовать адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению FHD-286.

10. Прием лекарственных средств, классифицируемых как:

    1. Сильные ингибиторы CYP3A.
       Лица должны прекратить лечение сильными ингибиторами CYP3A как минимум за 1 неделю или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
       Сильные ингибиторы CYP3A могут быть разрешены; однако дозу FHD-286 следует снизить до 1,5 мг один раз в день при использовании сильного ингибитора CYP3A и в течение как минимум 1 недели или 5 периодов полувыведения сильного ингибитора CYP3A, в зависимости от того, что дольше, после окончания лечения сильным ингибитором CYP3A.
       Дозу венетоклакса следует снизить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в США (USPI)
    2. Сильные индукторы CYP3A.
       Лица должны прекратить лечение сильными индукторами CYP3A как минимум за 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата
    3. Чувствительные субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом
11. Прием ингибиторов протонной помпы (ИПП).
    Прием ИПП должен быть прекращен или заменен другим кислотопонижающим средством (например, антацидами или блокаторами H2) как минимум за 7 дней до включения в исследование
12. ЖДП, ведущие половую жизнь с мужчинами, и фертильные мужчины, ведущие половую жизнь с ЖДП, не желающие соглашаться на использование двойных контрацептивных мер (т.е. гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание, презерватив), начиная с скринингового визита и продолжая до 4 недель после приема последней дозы DAC/VEN и 90 дней после приема последней дозы FHD-286.
    Участники должны согласиться воздерживаться от донорства спермы/яйцеклеток с момента скринингового визита до 90 дней после последней дозы FHD-286
13. Неконтролируемая активная ВИЧ-инфекция, так как это дополнительно увеличит риск оппортунистических инфекций.
    Однако лица с ВИЧ с неопределяемой вирусной нагрузкой по полимеразной цепной реакции, без оппортунистических инфекций, с количеством CD4 >200 клеток/мкл и на стабильном режиме антиретровирусной терапии будут иметь право на участие
14. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV), если только у лица нет устойчивого вирусного ответа на лечение HCV или иммунитета к предыдущей инфекции HBV
15. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту составов DAC, VEN или FHD-286