FHD-286 z niskodawkowym dektytabiną/venetoklaksem podawanym raz w tygodniu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (FHD-286)

Kryteria włączenia:

1. Nowo zdiagnozowane AML o niekorzystnym ryzyku, w tym MDS/AML, zgodnie z kryteriami ELN 2022, z potwierdzoną histopatologicznie diagnozą przez przegląd hematopatologiczny LUB AML, która postępuje po 1 wcześniejszej linii terapii

2. Wiek ≥75 lat lub wiek 18-74 lata i odmowa otrzymania intensywnej chemioterapii indukcyjnej lub niekwalifikowanie się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej z powodu jednej lub więcej następujących chorób współistniejących:

   1. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 2 lub 3
   2. Historia kardiologiczna niewydolności serca wymagającej leczenia, frakcja wyrzutowa ≤50% lub stabilna dławica piersiowa
   3. Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla ≤65% lub natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie ≤65%
   4. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min do <45 ml/min
   5. Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby z całkowitą bilirubiną >1,5 do ≤3,0×górnej granicy normy (ULN)
   6. Każda inna choroba współistniejąca, którą badacz uznaje za niezgodną z intensywną chemioterapią
3. Blasty szpikowe ≥10%
4. Nie otrzymywali środka hipometylującego (HMA) ani VEN w leczeniu badanej choroby
5. Brak innej terapii ukierunkowanej na chorobę, z wyjątkiem hydroksymocznika lub cytarabiny, w tym terapii eksperymentalnej lub badawczej, przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania

6. ECOG PS:

   1. ≥75 lat: ≤2
   2. ≥18 lat do <75 lat: ≤3
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesięcy

8. Prawidłowa funkcja narządów końcowych, zdefiniowana jako:

   1. Prawidłowa funkcja wątroby, w tym:

      • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤3,0×ULN, chyba że uznane za spowodowane zaawansowanym zajęciem przez nowotwór hematologiczny lub udokumentowany zespół Gilberta z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5×ULN
      • Asparaginianowa aminotransferaza, alaninowa aminotransferaza i fosfataza alkaliczna ≤3,0×ULN, chyba że uznane za spowodowane zaawansowanym zajęciem przez nowotwór hematologiczny
   2. Czas protrombinowy ≤1,5×ULN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,4
   3. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5×ULN Uwaga: Osoby otrzymujące stabilną dawkę leczenia przeciwzakrzepowego bez epizodów krwawień przez ≥12 tygodni mogą być rozważone do badania
   4. Brak znanej zakrzepicy żyły wrotnej
   5. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥30 ml/min (na podstawie współczesnego, powszechnie akceptowanego i klinicznie stosowanego równania szacującego GFR lub pomiaru GFR)

9. Prawidłowa funkcja układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i odpornościowego, potwierdzona poniższym kryterium i w opinii badacza:

   a. Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥40% w echokardiogramie (ECHO)

10. Liczba białych krwinek ≤20×10^9/l (dopuszczalne jest leczenie hydroksymocznikiem lub cytarabiną ≤1 g/m2 w celu osiągnięcia tej liczby przed rozpoczęciem leczenia badawczego i do 28 dni po rozpoczęciu leczenia badawczego)
11. Zgoda na przestrzeganie wymagań dietetycznych i innych wymagań podczas badania
12. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody oraz wypełnienia procedur związanych z badaniem

Kryteria wyłączenia:

1. Ostra białaczka promielocytowa
2. AML z czynnikiem wiążącym rdzeń, który kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii
3. Kwalifikują się i chcą otrzymać standardową terapię HMA/VEN
4. Dowody (lub podejrzenie) zajęcia pozaszpikowego
5. Wcześniejsze leczenie azycytydyną, DAC, VEN lub FHD-286
6. Obecnie w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. (UWAGA: WOCBP to każda biologiczna kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej lub płciowej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostająca celibatką z wyboru, która nie przeszła udokumentowanej histerektomii lub obustronnej owariektomii lub miała miesiączkę w ciągu ostatnich 12 miesięcy [a zatem nie jest naturalnie po menopauzie przez >12 miesięcy].)
7. Planowanie zajścia w ciążę w ciągu 1 roku od rozpoczęcia leczenia badawczego

8. Niekontrolowana choroba współistniejąca, która mogłaby ograniczyć oczekiwaną długość życia lub zdolność do ukończenia korelacji badania. Obejmuje to, ale nie ogranicza się do:

   1. Trwająca lub aktywna infekcja. Ponieważ pacjenci z nowotworami szpiku kostnego są podatni na infekcje, jeśli osoby są aktywnie leczone odpowiednimi antybiotykami lub środkami przeciwgrzybiczymi z klinicznymi dowodami kontroli infekcji, mogą być rozważone do badania. Jeśli wskazane jest leczenie triazolowym środkiem przeciwgrzybiczym, należy preferencyjnie stosować siarczan izawukonazonu. Jeśli siarczan izawukonazonu nie może być stosowany, można użyć innego triazolowego środka przeciwgrzybiczego. Odnieś się do Kryterium Wyłączenia 10a dotyczącego silnych inhibitorów CYP3A
   2. Niekontrolowany współistniejący nowotwór
   3. Skorygowany odstęp QT metodą Fridericii (QTcF) >470 milisekund (ms) lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QTc. Uczestnicy z QTcF >470 ms i blokiem odnogi pęczka Hisa i/lub rytmem rozrusznika mogą być rozważeni do badania
   4. Niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association. Dopuszczalne są osoby z wyrównaną niewydolnością serca
   5. Niestabilna dławica piersiowa
   6. Nowa lub niestabilna arytmia serca. Pacjenci ze stabilnymi lub kontrolowanymi arytmiami mogą być rozważeni do badania.
   7. Niewyrównana marskość wątroby (wynik Child-Pugh ≥12 lub wynik Modelu dla Końcowego Stadium Chorób Wątroby (MELD) ≥21)
   8. Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymaganiami badania
   9. Jakikolwiek inny wcześniejszy lub trwający stan, który w opinii badacza mógłby niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo osoby lub upośledzić ocenę wyników badania
9. Niezdolność do tolerowania podania leku doustnego lub dysfunkcja przewodu pokarmowego uniemożliwiająca odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie FHD-286.

10. Przyjmowanie leków sklasyfikowanych jako:

    1. Silne inhibitory CYP3A. Osoby muszą zaprzestać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed pierwszą dawką leku badawczego. Silne inhibitory CYP3A mogą być dopuszczone; jednak dawkę FHD-286 należy zmniejszyć do 1,5 mg QD, gdy stosowany jest silny inhibitor CYP3A, i przez co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania silnego inhibitora CYP3A, w zależności od tego, co jest dłuższe, po zakończeniu leczenia silnym inhibitorem CYP3A. Dawka wenetoklaksu powinna być zmniejszona zgodnie z amerykańską informacją o przepisywaniu (USPI)
    2. Silne induktory CYP3A. Osoby muszą zaprzestać leczenia silnymi induktorami CYP3A co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed pierwszą dawką leku badawczego
    3. Wrażliwe substraty CYP3A o wąskich indeksach terapeutycznych
11. Przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI). Podawanie PPI musi zostać przerwane lub zmienione na inny środek zmniejszający kwasowość (np. środki zobojętniające lub blokery H2) co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania
12. WOCBP aktywne seksualnie z partnerami płci męskiej i płodni mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP niechętni do zgody na stosowanie podwójnych środków antykoncepcyjnych (tj. hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń, abstynencji, prezerwatywy), począwszy od wizyty przesiewowej i kontynuując do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki DAC/VEN i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki FHD-286. Uczestnicy muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia/jajeczek od wizyty przesiewowej do 90 dni po ostatniej dawce FHD-286
13. Niekontrolowana aktywna infekcja HIV, ponieważ to dodatkowo zwiększy ryzyko infekcji oportunistycznych. Jednak osoby z HIV z niewykrywalnym wiremicznym obciążeniem wirusowym metodą łańcuchowej reakcji polimerazy, bez infekcji oportunistycznej, z liczbą CD4 >200 komórek/µl i na stabilnym schemacie terapii antyretrowirusowej byłyby kwalifikowalne
14. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że osoba ma utrzymaną odpowiedź wirusową na leczenie HCV lub odporność na poprzednią infekcję HBV
15. Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik formulacji DAC, VEN lub FHD-286